Papel predominante del receptor de estrógeno nuclear a frente a la membrana a en la protección arterial: implicaciones para la modulación del receptor de estrógeno a en la prevención/seguridad cardiovascular.

J Am Heart Assoc. 2018 Jun 29;7(13). pii: e008950. doi: 10.1161/JAHA.118.008950. Guivarc^,h E, Buscato M, Guihot AL, Favre J, Vessières E, Grimaud L, Wakim J, Melhem NJ, y col.

Antecedentes: Aunque el receptor de estrógeno α (ERα) actúa principalmente como un factor de transcripción, también puede provocar la señalización esteroidea iniciada por membrana. Las herramientas farmacológicas y los modelos de ratones transgénicos destacaron previamente el papel clave de la señalización esteroidea iniciada por membrana ERα en 2 acciones de estrógenos en el endotelio: aumento en la producción de NO y aceleración de la reendotelialización. Métodos y resultados: Mediante el uso de ratones con ERα mutado en cisteína 451 (ERaC451A), reconocido como el sitio clave de palmitoilación requerido para la localización de la membrana plasmática ERα, y ratones con disrupción de las acciones nucleares debido a la inactivación de la función de activación 2 (ERaAF20 = ERaAF2 °), buscamos caracterizar por completo las funciones respectivas de la señalización esteroide nuclear frente a la iniciada en la membrana en la protección arterial conferida por ERα. Los ratones ERaC451A fueron totalmente sensibles a los estrógenos para prevenir la hipertensión inducida por ateroma e hipertensión inducida por angiotensina II, así como para permitir la remodelación arteriolar mediada por flujo. Por el contrario, los ratones ERαAF20 no respondían a los estrógenos por estos efectos vasculares beneficiosos. En consecuencia, la activación selectiva de ERα nuclear con estetrol fue capaz de prevenir la hipertensión y restablecer la remodelación arteriolar mediada por flujo.

Conclusiones: En conjunto, estos resultados revelan un papel inesperado prominente del ERα nuclear en la acción vasculoprotectora de los estrógenos con importantes implicaciones en la medicina, particularmente para el agonista ERα nuclear selectivo, como el estetrol, que actualmente se está desarrollando como un nuevo anticonceptivo oral y para la terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopáusicas.