Climateric 2016;19:109-50 Recomendaciones 2016 de la IMS sobre salud de la mujer de edad mediana y terapia hormonal de la menopausia. Parte III

Calidad de vida global y sexual en la menopausia

El envejecimiento saludable es muy importante para mantener la calidad de vida global y el bienestar sexual. La sexualidad sigue siendo importante para muchas mujeres de edad avanzada, incluso más allá de la menopausia¹. Los síntomas de menopausia están fuertemente relacionados con la calidad de vida cuando se utilizan instrumentos validados y adecuados para ese periodo específico². <1+> Tanto la edad como la disminución de los niveles de hormonas sexuales tienen efectos perjudiciales sobre la función sexual, con un aumento significativo de la sequedad vaginal/dispareunia y una disminución significativa del deseo y respuesta sexual^3-6. <2++> La menopausia quirúrgica tiene más probabilidad de asociarse a disfunción sexual, especialmente al trastorno del deseo sexual hipoactivo, debido a la mayor deprivación hormonal⁷. <2++> Los factores psicológicos y sociales son muy importantes, influyendo en la relevancia clínica de los síntomas sexuales y el nivel de estrés en las mujeres postmenopáusicas. <2++> Se debe tener especial atención a las mujeres que tuvieron una menopausia natural a una edad joven, ya que la menopausia prematura abarca varios aspectos bio-psicosociales que influyen en la calidad de vida y el bienestar sexual, incluyendo en algunos casos el problema de la infertilidad⁸. <2+> La menopausia iatrogénica en supervivientes de cáncer de mama y en mujeres con otros tumores malignos es muy perjudicial en el contexto de la calidad de vida y el bienestar sexual. Se trata de un problema que debe investigarse más, teniendo en cuenta la realidad emergente de la mayor supervivencia de las pacientes con cáncer⁹. <2+> Es obligatorio incluir preguntas adecuadas para investigar la función sexual, porque las mujeres por sí mismas quizás no estén dispuestas a iniciar una conversación sobre su interés, comportamiento y actividad sexual; sin embargo, por lo general aprecian ser interrogadas al respecto por el médico. Se pueden utilizar instrumentos validados (cuestionarios autoadministrados, diarios y entrevistas semiestructuradas que registren eventos) para diagnosticar correctamente la disfunción sexual femenina (DSF) y para obtener información sobre constructos y relaciones sexuales, teniendo en cuenta el modelo bio-psicosocial¹⁰. <2++>

La determinación rutinaria de los niveles de esteroides sexuales circulantes no es útil y el diagnóstico de deficiencia de andrógenos en mujeres sanas no debe basarse únicamente en las mediciones de andrógenos, dado que su correlación con signos y síntomas específicos es inconsistente¹¹. <1+> El papel fundamental de la atrofia vulvovaginal (AVV) (referido como síndrome genitourinario de la menopausia [SGM] por la NAMS/Sociedad Internacional para el Estudio de la Salud Sexual de la⁴⁴ Mujer [ISSWSH]) siempre debe ser considerado dado que los dos síntomas más comunes, sequedad vaginal y dispareunia, pueden inducir cambios significativos en otros dominios de la respuesta sexual (deseo, excitación, orgasmo, satisfacción), así como también disfunción del suelo pélvico^12-14. <2++> La naturaleza multidimensional de la sexualidad femenina ha limitado la posibilidad de establecer un claro efecto de la THM sobre la DSF. Sin embargo, la THM solo con estrógenos o en combinación con progestágenos se asocia a una pequeña o moderada mejoría de la función sexual, particularmente sobre dolor, cuando se usa en mujeres con síntomas de la menopausia o en la postmenopausia temprana (dentro de los 5 años de amenorrea)^15-19. <1+> La tibolona es un esteroide sintético clasificado como un regulador estrogénico tejido selectivo, de utilidad para tratar mujeres postmenopáusicas con DSF20. <1+> Los tratamientos hormonales y no hormonales y/o estrategias psicosexuales deben ser individualizados y adaptados según las necesidades y los antecedentes de la mujer, teniendo en cuenta también la disponibilidad y salud general y sexual de la pareja y la calidad de la relación íntima¹⁵. <2++>

Mensajes clave

• Cuando se aborda el problema de calidad de vida y el bienestar sexual hay que tener en cuenta la edad, el tipo de menopausia y el tiempo de su presentación, síntomas vasomotores y del estado de ánimo, la salud general, incluyendo los medicamentos usados para enfermedades crónicas, así como los factores intra- e inter-personales. [A]
• Hay que desterrar la creencia de que el sexo no es importante para la mujer de mayor edad, y siempre hay que tratar de ‘romper el hielo^, en la práctica clínica con preguntas sencillas y abiertas para facilitar el dialogo sobre salud sexual. [B] • Los síntomas de SGM/AVV se deben diagnosticar y tratar de manera rutinaria para evitar el círculo vicioso entre dispareunia y otro tipo de DSF. [B] • Cuando los síntomas sexuales son clínicamente relevantes durante la menopausia se debe considerar el modelo biopsicosocial para establecer el mejor plan de tratamiento. [C]

Terapia con andrógenos para las mujeres peri- y posmenopáusicas

Causas de insuficiencia androgénica femenina

Los niveles de testosterona y pre-andrógenos, androstendiona, dehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de DHEA (DHEAS) alcanzan un pico en la tercera y cuarta década de la vida de la mujer y luego declinan con la edad, observándose el mayor descenso en los años previos a la menopausia^1,2. <2++> Las causas patológicas de deficiencia de testosterona en mujeres incluyen insuficiencia ovárica primaria, ooforectomía bilateral a cualquier edad, hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal y la supresión ovárica iatrogénica. ⁴⁵ En las mujeres la investigación sobre el papel de la testosterona se ha visto obstaculizada por la imprecisión de su medición a causa de los bajos niveles fisiológicos. El uso de cromatografía líquida y espectrometría de masas ha permitido medir la testosterona a niveles bajos, pero el problema de la variabilidad inter ensayo persiste incluso con esta metodología³. Otros factores que limitan la interpretación de los niveles de testosterona en las mujeres incluyen la síntesis de testosterona en los tejidos blancos o diana periféricos, de modo que los niveles séricos pueden no reflejar con precisión la exposición tisular al andrógeno y que las variaciones individuales en la sensibilidad del receptor de andrógenos modulará los efectos de la exposición a la testosterona.

La testosterona y la función sexual femenina

Dos recientes estudios, grandes e independientes han demostrado fuertes correlaciones entre los niveles de testosterona total y libre, androstendiona y DHEAS y el deseo sexual en mujeres de 19–65 años⁴; y entre la testosterona y la frecuencia de masturbación, y deseo y excitación sexual en mujeres de 42–52 años de edad años en el momento de ser reclutadas hasta su seguimiento a 10 años⁵. Estos estudios proporcionan los datos más robustos para las relaciones entre los andrógenos y la función sexual femenina. <2+>

Terapia con testosterona para el manejo de la disfunción sexual femenina

La indicación principal para el tratamiento con testosterona es la disminución del deseo sexual que hace que la mujer experimente angustia significativa (previamente definido como trastorno hipoactivo del deseo sexual o THDS⁶). Antes de considerar la terapia con testosterona, se deben abordar otras causas de alteración del deseo sexual y/o de la excitación; entre los que se incluyen dispareunia, depresión, los efectos secundarios a medicación, problemas de la relación y otros problemas de salud que afectan a la mujer o su pareja. Los EACs con muestras grandes, controlados con placebo, han demostrado consistentemente los beneficios de la terapia continua con testosterona para las mujeres diagnosticadas con THDS; con mejorías estadísticamente significativas en la satisfacción sexual, el deseo, la excitación, el placer y el orgasmo. <1++> Estos efectos se han observados en mujeres con menopausia natural y quirúrgica, con y sin THM concurrente, y mujeres premenopáusicas en su últimos años de vida reproductiva^7-9. La testosterona también es efectiva para el tratamiento del trastorno del deseo/excitación sexual vinculado a tratamiento antidepresivo¹⁰. El THDS y el trastorno de la excitación sexual recientemente han sido reclasificados como una sola entidad: trastorno del interés/excitación sexual¹¹. Como la excitación y el deseo están intrínsecamente unidos, y como la terapia con testosterona mejora tanto el deseo como la excitación, las mujeres clasificadas de este modo deben ser consideradas como mujeres previamente diagnosticadas con THDS.

Los efectos secundarios de la terapia androgénica con testosterona dependen de la dosis y se evitan con el uso de formulaciones y dosis apropiadas para las mujeres. No hay evidencia de EACs grandes,⁴⁶ controlados con placebo de que la testosterona aplicada transdérmica en dosis apropiadas resulte en efectos adversos cardiovasculares, metabólicos, o sobre el endometrio^12,13. Los datos disponibles no indican un aumento del riesgo de cáncer de mama con la testosterona transdérmica; aunque no se ha publicado ningún estudio grande sobre ese tema^7,12.

Testosterona intravaginal para el tratamiento de la atrofia vulvovaginal

Los estudios preliminares indican que testosterona intravaginal podría proporcionar una alternativa para el tratamiento de la AVV. <1-> En el tracto urogenital existen receptores de andrógenos, para aromatasa (que convierte la testosterona en estradiol) y los isotipos 1 y 2 de 5?-reductasa (que convierten la testosterona en dihidrotestosterona)¹⁴. La testosterona intravaginal administrada sola o con estrógeno vaginal ha demostrado que mejora la dispareunia, el deseo sexual, la lubricación y la satisfacción en comparación con el placebo^15,16. Se han comunicado efectos beneficiosos con la administración tres veces por semana¹⁶. Estos estudios son prometedores; no obstante, se requieren estudios más grandes antes de poder recomendar la testosterona por vía intravaginal en la práctica clínica.

La testosterona para el tratamiento de otros aspectos de la salud de la mujer

La terapia con testosterona ha demostrado que tiene efectos favorables sobre la salud ósea, sugiriendo los estudios observacionales que niveles más altos de testosterona se asocian con un menor riesgo de fractura. Los datos de EAC sobre fracturas son insuficientes. La testosterona no está indicada para la prevención o el tratamiento de la osteoporosis. <2++> La mayoría de los estudios observacionales demuestran que los niveles sanguíneos bajos de testosterona total, libre o biodisponible (testosterona libre y unida a la albúmina), y niveles bajos de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) se asocian con mayor probabilidad de enfermedad carotidea aterosclerótica, eventos cardiovasculares y mortalidad total^17-19. La testosterona ha demostrado ser un vasodilatador en mujeres postmenopáusicas^20,21, y un EAC pequeño sobre terapia con testosterona en mujeres con insuficiencia cardíaca congestiva demostró efectos cardiovasculares favorables²². La terapia con testosterona no debe usarse para prevenir o tratar la enfermedad cardiovascular en las mujeres. <2+> Los EACs indican un efecto favorable, pero pequeño, de la testosterona transdérmica sobre el rendimiento cognitivo en mujeres posmenopáusicas^7,23,24. Aunque estos datos justifican la necesidad de mayor investigación en este campo, no apoyan el uso de testosterona para la prevención del deterioro cognitivo. <1->

El uso sistémico de terapia con DHEA para mujeres

Los EACs no han demostrado beneficios con el tratamiento sistémico con DHEA sobre el placebo en términos de mejora de la función sexual, el bienestar o la salud metabólica en mujeres⁴⁷ postmenopáusicas^12,25. La DHEA oral ha demostrado tener un beneficio marginal sobre la salud en cuanto a la calidad de vida y depresión en mujeres con insuficiencia suprarrenal, pero no sobre la función sexual²⁶. <1+>

DHEA intravaginal para el tratamiento de la atrofia vulvovaginal

La aplicación diaria de DHEA ha demostrado efectos favorables sobre la dispareunia y la AVV sintomática²⁷, pero estos efectos no se mantienen cuando la DHEA es administrada dos veces a la semana²⁸. <1->

Mensajes clave

• Los niveles de andrógenos declinan con la edad en las mujeres, sin cambios significativos asociados con la menopausia natural. [A] • Existe fuerte evidencia de que los andrógenos influyen sobre la función sexual femenina y que la terapia con testosterona puede ser útil para mujeres que han experimentado pérdida del deseo sexual y/o la excitación. [A] • Antes de considerar la terapia con testosterona, las mujeres deben ser evaluadas exhaustivamente sobre otras causas tratables de su disfunción sexual, las cuáles deben ser abordadas. [A] • La terapia con testosterona debe ser considerada como una prueba terapéutica, y no debe continuarse si la mujer no experimenta un beneficio significativo a los 6 meses de uso. [A]

Terapias complementarias, no farmacológicas, e intervenciones sobre el estilo de vida

Los resultados de alta calidad son limitados para estudios de intervenciones no farmacológicas y de estilo de vida para tratar los síntomas vasomotores. El papel de las terapias complementarias en el manejo de la menopausia, tanto para el alivio sintomático como para la prevención de complicaciones a largo plazo, sigue siendo controvertido. Los estudios y meta-análisis no han respaldado consistentemente la eficacia de las terapias complementarias ni de los medicamentos de venta libre para reducir la gravedad o frecuencia de los sofocos y sudores nocturnos1. <1+> Las preparaciones de isoflavonas derivadas de la soja o del trébol rojo y las medicinas tradicionales chinas han demostrado una eficacia variable en comparación con el placebo en pequeños ensayos aleatorizados y pequeños meta-análisis^1-3. <1-> Las terapias como la cimicifuga racemosa y la hierba de San Juan se asocian con efectos adversos e interacciones con medicamentos; por lo tanto, se deben utilizar con precaución y bajo supervisión médica^4,5. <1+> Se requieren más datos de EACs grandes para determinar la eficacia y seguridad de las terapias complementarias.⁴⁸ La meditación, la relajación, la respiración controlada, la terapia cognitiva conductual y el entrenamiento mental parecen prometedores en el manejo de los sofocos, pero son necesarios estudios aleatorizados con un poder adecuado^6,7. <1+> Los estudios aleatorizados sobre acupuntura no han demostrado de forma clara un efecto beneficioso para reducir los SVM, aunque un reciente meta-análisis sugiere un pequeño beneficio^8-10. <1-> La hipnosis produce la reducción de SVM y mejora la calidad del sueño¹¹. <1-> Aunque el ejercicio tiene efectos beneficiosos sobre el estado de ánimo, salud cardiovascular y ósea, la evidencia sugeriría que tiene escaso papel para manejar la inestabilidad vasomotora¹². De hecho, en algunas mujeres puede agravar la intensidad de los síntomas. <1+> El bloqueo del ganglio estrellado reduce los SVM en un 50% durante un periodo de varios meses. Esta técnica parece segura y bien tolerada¹³.

Mensajes clave

• Las mujeres deben ser advertidas que las terapias complementarias tienen evidencia limitada respecto a su eficacia y seguridad, y no están controladas por los organismos públicos responsables. [B] • La respiración rítmica, la terapia conductual, el entrenamiento de la mente, la acupuntura, la hipnosis y el bloqueo del ganglio estrellado, pueden ser técnicas útiles a tener en cuenta en el tratamiento de los SVM. [A]

Terapia con hormonas bioidénticas

El término ‘bioidéntico^, significa que tiene la misma estructura molecular que una sustancia producida en el cuerpo. Por lo tanto, el estradiol y la progesterona, utilizados en los productos fabricados por las compañías farmacéuticas y sometidos a un riguroso escrutinio por las autoridades reguladoras, son formas bioidénticas de la THM. Los tratamientos con hormonas bioidénticas (THB) se refirieren a un concepto mal definido, frecuentemente usado como una herramienta de marketing para describir preparaciones de compuestos hormonales que contienen mezclas de varias hormonas, incluyendo estradiol, estrona, estriol, progesterona, testosterona y DHEA; generalmente preparados por farmacias, pero que no están sometidos a las rigurosas normas de fabricación, control de calidad y supervisión regulatoria como los productos farmacéuticos registrados^1,2. <2+> Las hormonas bioidénticas no son ‘naturales^,. Se sintetizan en laboratorios a partir de precursores de plantas, de la misma manera que se preparan los productos hormonales. <2+> La propaganda y los anuncios publicitarios realizados sobre la seguridad y eficacia de los compuestos de THB no están validados por evidencias médicas. <2+> Los defensores de la THB a menudo afirman, erróneamente, que sus preparaciones se hacen para satisfacer las necesidades individuales de las mujeres, basándose en los niveles hormonales en sangre o saliva. Este concepto es científicamente erróneo, ya que las proporciones de estrona y estriol respecto al estradiol se mantienen relativamente constantes en el cuerpo, dependiendo de la actividad⁴⁹ enzimática celular, y es inútil para los médicos hacer prescripciones de las tres hormonas en un intento de imitar las funciones corporales naturales¹.

El cáncer de endometrio ha sido asociado con THB que contiene estrógenos. La progesterona usada en estas preparaciones puede ser insuficiente para inhibir el estímulo endometrial inducido por el estrógeno.<3> Las pruebas hormonales en saliva a veces son propuestas como un medio para evaluar las necesidades hormonales y determinar las dosis individuales. Sin embargo, no existen datos que apoyen estas afirmaciones de forma fiable. <2+> Los compuestos hormonales de la THB no ofrecen ventajas sobre productos similares regulados y carecen de la protección al paciente otorgada por una estricta regulación y supervisión. Las hormonas disponibles en estas preparaciones están disponibles en productos regulados seguros. Todas las corrientes científicas, organismos clínicos y reguladores de la salud de la mujer han desaconsejado el uso de estos productos^3-7. La prescripción de estos productos está en riesgo de futuras demandas médico-legales.

Mensajes clave

• La prescripción de compuestos de THB no se recomienda debido a la falta de control de calidad y de supervisión por organismos oficiales asociados a estos productos, además de la falta de pruebas de seguridad y eficacia. [B] • La determinación de los niveles hormonales en suero o saliva no se recomienda como apoyo en el manejo de la THM ya que tienen poco valor en la selección inicial de la dosis del medicamento y en el seguimiento de su eficacia. [B] • Las mujeres que soliciten un compuesto de THB deben ser alentadas a considerar productos sanitarios controlados por autoridades políticas que contengan hormonas estructuralmente idénticas a las que produce el cuerpo. Estas hormonas están disponibles en una amplia gama de dosis y formas de administración. [B]

Síntomas vasomotores: tratamientos farmacológicos

Los mecanismos subyacentes a los SVM no son bien comprendidos. El tratamiento de los SVM sin hormonas es posible y puede ser la única opción en mujeres con contraindicación de terapia con estrógenos o progesterona. Varios agentes farmacológicos disminuyen la frecuencia e intensidad de los sofocos; sin embargo, son escasos los estudios que comparen estos productos directamente con la terapia hormonal o entre estos diferentes agentes no hormonales entre sí. Cada estrategia farmacológica tiene efectos secundarios específicos. Dentro de los fármacos con acción aliviadora demostrada sobre los SVM se encuentran los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), los inhibidores de la recaptación de⁵⁰ serotonina-norepinefrina (IRSNs), algunas drogas antiepilépticas, y otras drogas con acción central. Mientras cada una de estas categorías de medicamentos ha demostrado eficacia en estudios clínicos, se han realizado muy pocos estudios de comparación directa de agentes no hormonales para el tratamiento de los sofocos^1-4. <1++> La eficacia de varios ISRSs, IRSNs y gabapentina se ha demostrado en estudios controlados frente a placebo^5-14. <1++> Todos los estudios clínicos de agentes para los SVM se caracterizan por tener un importante efecto placebo que puede reducir, per se, los sofocos hasta en un 50%. <1++> La información sobre los efectos comparativos de las preparaciones no hormonales frente a la terapia con estrógenos se limita a la gabapentina y la venlafaxina. Dosis altas de gabapentina (300 mg tres veces al día) han demostrado reducir los sofocos en forma similar a 0.625 mg de estrógenos¹⁶. Sin embargo, a esta dosis de gabapentina se asocian efectos secundarios significativos. En un estudio aleatorizado, la venlafaxina (75 mg/día) demostró disminuir los sofocos en forma similar a dosis bajas de estradiol oral (0.5 mg)¹⁷. Un estudio comparativo encontró que la venlafaxina (37.5 mg/día aumentando a 75 mg de liberación controlada) es igualmente eficaz, pero mejor tolerada que la gabapentina (300 mg una vez al día aumentando a 300 mg tres veces al día) en pacientes con cáncer de mama. Ambos productos reducen la frecuencia y gravedad de los sofocos (66%) pero los efectos secundarios fueron mayores con gabapentina¹⁸. <1++> La gabapentina puede ser especialmente útil en pacientes que experimentan sofocos con sudores nocturnos y despertares repetidos, debido a su efecto sedante. La ingesta de una dosis única de gabapentina a la hora de acostarse se ha sugerido en estos pacientes y este esquema de tratamiento puede ayudar a disminuir los efectos secundarios. <4> Las comparaciones de los estudios con venlafaxina, desvenlafaxina, paroxetina, citalopram y escitalopram sugieren que estas moléculas tienen una eficacia similar sobre los sofocos¹⁰. <1++> La sertralina y fluoxetina no se asocian a reducciones significativas de los sofocos en estudios controlados contra placebo, y por lo tanto no se recomiendan para el tratamiento de los SVM^7,19-21. <1++> La clonidina, un agonista α-2 adrenérgico, es ligeramente más eficaz que el placebo en reducir los sofocos en un meta-análisis de diez estudios². <1++> El uso de clonidina se asocia con efectos secundarios significativos (sequedad de boca, mareos, constipación, hipotensión y sedación) que limitan su uso clínico. Las preparaciones transdérmicas pueden ser superiores a las orales, debido a que mantienen niveles sanguíneos más estables y que pueden ayudar a incrementar la adherencia. <4> Las mujeres con historia personal de cáncer de mama representan una categoría importante de pacientes donde los tratamientos no hormonales son útiles para el manejo de los SVM. Los ISRSs/IRSNs disminuyen los sofocos en un 50% en estas pacientes, lo que es aceptable en la mayoría de los casos. La eficacia es similar en mujeres que toman tamoxifeno²². <1+> Los ISRSs inhiben la actividad de CYP2D6, la enzima que convierte el tamoxifeno a su metabolito activo, endoxifeno. La paroxetina y la fluoxetina son potentes inhibidores de CYP2D6, mientras que⁵¹ la venlafaxina, la desvenlafaxina, el citalopram y el escitalopram tienen un menor efecto^23-26. Si la interferencia de los ISRSs/IRSNs sobre CYP2D6 tiene algún impacto sobre la recurrencia y supervivencia del cáncer de mama es materia controvertida, pero debe considerarse al seleccionar un tratamiento para los sofocos en estas pacientes. Si se va a usar un ISRS/IRSN los compuestos como la venlafaxina y el citalopram, deben ser preferidos porque interfieren menos con el metabolismo del tamoxifeno. Los ISRSs no interfieren con la acción de los inhibidores de aromatasa y pueden ser usados de forma segura en mujeres que reciben esos fármacos. <4> La duración del tratamiento de los SVM con agentes no hormonales debe ser revisado periódicamente, al igual que con las intervenciones hormonales. Por lo general, el tratamiento inicialmente requiere incrementos graduales de dosis para minimizar los efectos secundarios. Del mismo modo, la interrupción debe realizarse disminuyendo la dosis gradualmente durante al menos dos semanas para evitar los síntomas de abstinencia. <4>

Mensajes clave

• La venlafaxina, desvenlafaxina, paroxetina, citalopram y escitalopram son efectivos para reducir los sofocos en mujeres postmenopáusicas. [A] • La paroxetina debe evitarse en las mujeres que reciben tamoxifeno. [A] • La gabapentina es tan eficaz como los ISRSs/IRSNs, pero tiene más efectos secundarios. [B]

Afiliaciones y notas

* Correspondencia: Profesor R. J. Baber, Obstetrics and Gynaecology, Sydney Medical School North, The University of Sydney, Sydney, Australia; email: rod@rodbaber.com.au (c) 2016 Sociedad Internacional de Menopausia. ** Colaboradores de esta versión en español.