Atrofia vulvovaginal posmenopáusica

Después de la menopausia aparecen cambios histológicos y funcionales en el epitelio vaginal y urogenital debido a una disminución en los niveles de estrógenos, y más de la mitad de todas las mujeres postmenopáusicas experimentarán síntomas asociados con la atrofia del tejido. La NAMS/ISSWSH ha propuesto una nueva definición para la AVV. El concepto de SGM describe con mayor precisión la constelación de síntomas urogenitales y signos asociados con la menopausia y pretende eliminar el estigma negativo de la atrofia¹. Las mujeres son poco conscientes de que la AVV es una enfermedad crónica con un impacto significativo en la salud sexual y la calidad de vida, y que hay tratamientos eficaces y seguros^2,3. Todas las preparaciones de estrógenos locales (cremas, pesarios, comprimidos, anillo vaginal) son eficaces en la disminución de los signos y síntomas de atrofia vaginal, pero difieren ligeramente en sus perfiles de efectos adversos^5-8. <1++> El ospemifeno es un SERM derivado del toremifeno que ha demostrado eficacia como tratamiento de la atrofia de la vulva y la vagina^9-13. <1++> Los hidratantes y lubricantes vaginales, así como la actividad sexual regular puede ser útil en estas mujeres. Las cremas hidratantes vaginales pueden tener una eficacia equivalente al estrógeno vaginal tópico y deben ser ofrecidas a las mujeres que desean evitar el uso de terapia hormonal¹⁴. <1+> ⁵²

Mensajes clave

• Los profesionales sanitarios deben ser proactivos, con el fin de ayudar a sus pacientes a comentar los síntomas relacionados con la AVV y buscar el tratamiento adecuado cuando el malestar vaginal es clínicamente relevante. [B] • El tratamiento debe iniciarse de forma precoz, antes de que se produzcan cambios atróficos irreversibles, y necesita ser continuado para mantener los beneficios. [B]
• Los principios del tratamiento en mujeres con AVV establecida son la restauración de la fisiología urogenital y el alivio de los síntomas; cuando la AVV es el único síntoma, el tratamiento con estrógenos locales debe ser la primera elección. [B] • La elección de la modalidad de administración local de estrógenos debe guiarse por las preferencias de la paciente. [D] • La terapia con estrógenos locales minimiza la absorción sistémica y aunque la administración vaginal puede aumentar los niveles plasmáticos de estrógenos durante la administración crónica, los mismos no están por encima del rango normal de α 20 pg/ml para las mujeres postmenopáusicas. [B] • El uso adicional de progesterona no está indicado cuando se utiliza una dosis baja de estrógenos locales, aunque los resultados a largo plazo (más de un año) son insuficientes. [B] • Si el estrógeno es ineficaz o no es aceptado, los lubricantes y humectantes vaginales pueden aliviar los síntomas de sequedad, y se debe recomendar la actividad sexual de forma regular. [C] • Hay pocos datos sobre el uso de estrógenos vaginales en mujeres con cánceres ginecológicos hormono-dependientes, por lo que se deben usar con precaución. [D] • El uso de estrógenos locales en las mujeres tratadas con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa, necesita un asesoramiento detallado y discusión con la paciente y el equipo de oncología. [D] • El estriol y las preparaciones de testosterona pueden ser una opción para estas pacientes, pero se necesitan más estudios. [C]

Nuevas terapias para la menopausia

Tratamiento urogenital

El uso tópico diario de DHEA es prometedor en el tratamiento de la VVA y de los síntomas sexuales asociados, debido a un perfil favorablemente seguro en mujeres con contraindicaciones para THM1. Su eficacia parece desaparecer cuando se administra solo dos veces por semana². <1++> El ospemifeno es un SERM recientemente aprobado a dosis de 60 mg vía oral, que está indicado para el tratamiento sistémico de la dispareunia moderada y severa asociada con VVA en mujeres que no están dispuestas a recibir o son reacias para tomar los estrógenos locales o sistémicos³. <1++> El ospemifeno ha demostrado una cascada de efectos positivos sobre otros dominios de la función sexual. El lasofoxifeno es otro SERM que actualmente está en fase de investigación. ⁵³

Tratamiento sistémico

El producto combinado de 0.45 mg de EEC y 20 mg de bazedoxifeno es un complejo con efectos tisulares selectivos que ha sido aprobado recientemente para el tratamiento de los SVM4. <1++> Esta es una opción eventualmente útil en las mujeres que no toleran los efectos de los progestágenos. Además, la combinación reduce la densidad mamaria, pero se requieren más datos para confirmar si tiene impacto sobre la incidencia de cáncer de mama⁵.

Influencia de la metodología y epidemiología sobre la percepción de la THM

La evidencia científica tiene una jerarquía que debería ser tenida en cuenta para sacar conclusiones de cualquier investigación científica. En general, desde el rango o nivel de evidencia mayor hasta el más bajo, la calidad de evidencia se ordena en hallazgos obtenidos por los EACs de alta calidad, los EACs de menor calidad, estudios de cohortes, otros estudios observacionales como estudios transversales, casos y controles, serie de casos y comunicación de casos, y por último la opinión de los expertos. Sin embargo, los EACs y los estudios de cohortes deben ser interpretados con precaución, particularmente con referencia a la THM. Los estudios observacionales (por ejemplo, el Estudio de Salud de las Enfermeras) son usados para generar hipótesis y no pueden demostrar causalidad. Los sesgos inherentes de muchos estudios observacionales sobre THM incluyen con frecuencia diferentes tipos de sesgos: de selección de mujeres sanas tratadas con THM; de recuerdo (recordar el uso previo de la hormona podría estar influenciado por resultados posteriores); de prevención (supervisión y tratamiento más intenso en mujeres tratadas con THM); de cumplimiento (aquellos pacientes con mejor adherencia [aun al placebo] tienen mejores resultados); de supervivencia (la THM puede interrumpirse por enfermedades intercurrentes); y de prevalencia-incidencia (los efectos adversos precoces de la THM no se observarían si la participante fallece antes de formar parte del cohorte).

Los EACs (por ejemplo, el estudio WHI) son usados sobre todo para pruebas de hipótesis, para comprobar la causalidad y un efecto. Los EACs pueden degradarse en su nivel de evidencia por diversos factores: cumplimiento deficiente, tasa de abandono superior a la permitida en el diseño del estudio, pérdida del cegamiento, desviación del protocolo, generalización inapropiada de un único tratamiento a una clase entera de tratamientos, y generalización inapropiada de los resultados a grupos para los que el estudio tenía suficiente poder estadístico. El estudio WHI fue diseñado para evaluar los resultados asociados con el uso de la THM en mujeres que habían tenido la menopausia más de una década antes. Esos resultados se han generalizados a mujeres cercanas a la menopausia que no estuvieron adecuadamente representadas en la investigación original, y en las cuales algunos resultados sugieren importantes diferencias con el beneficio en edades tempranas. De la misma manera, el estudio WHI solo evaluó una forma de tratamiento con estrógenos y una única forma de tratamiento con progestágeno. La generalización de esos resultados para otras dosis, otros componentes y otras vías de administración se desvían bastante de los límites de la metodología adecuada, con más razón, cuando la evidencia de otro diseño de estudios, que abarca desde lo histológico hasta lo metabólico, para cohortes, sugiere diferencias significativas por dosis, componentes, y vía de administración. El Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas de la Organización Mundial para la Salud, ha clasificado la frecuencia de reacciones farmacológicas, entre las cuales se incluye el impacto de la THM o la terapia con estrógenos (ver tabla 1). Sin embargo, estas frecuencias no necesariamente corresponden con diferencias estadísticamente significativas. Los hallazgos infrecuentes en grandes EACs y estudios observacionales, pueden ser estadísticamente significativos debido a una muestra grande pero quizás sea clínicamente menos importante en la aplicación a una paciente determinada en ciertas condiciones clínicas. La imposibilidad de proporcionar un contexto clínico es, a menudo, un problema para comprender e interpretar los resultados de los estudios.

Conclusiones y medidas prácticas

Estas recomendaciones de la IMS basadas en evidencias son para incentivar un cuidado óptimo en las mujeres de mediana edad y posterior. Con un rápido crecimiento de la población de mujeres de mediana edad y posterior, es imperativo continuar las investigaciones para optimizar su calidad y el bienestar a largo plazo. Los principios claves para lograr el objetivo son los siguientes: • Los beneficios y riesgos de la THM varían según las circunstancias individuales. • Los estudios de la década pasada han demostrado que los riesgos pueden ser minimizados y los beneficios maximizados con la selección de un régimen óptimo en el momento óptimo.

• La seguridad de la THM depende en gran medida de la edad y tiempo desde la menopausia. • Las mujeres sanas menores de 60 años no deberían estar preocupadas por el perfil de seguridad de la THM. • Nueva información y re-análisis de los estudios antiguos por edades de las mujeres demostraron que los potenciales beneficios de los tratamientos son para la mayoría de ellas y los riesgos son mínimos, cuando inician con pocos años desde la menopausia. • Estudios fuertemente sugieren que el componente progestágeno de la THM es más relevante en el incremento del riesgo de cáncer de mama que el estrógeno. • Los progestágenos modernos, la progesterona natural y los SERMs permiten optimizar los efectos metabólicos y mamarios. • Estudios aleatorizados recientes, como el DOPS, y estudios que usaron criterios subrogados para morbilidad a largo plazo como el KEEPS, y el estudio ELITE, confirman una ventana de oportunidad en la menopausia temprana cuando el daño cardiovascular es evitable y sus beneficios pueden ser alcanzados. • El incremento de la información indica los beneficios de la prevención primaria de las fracturas osteoporóticas y de la enfermedad de las arterias coronarias y una reducción en la mortalidad global de las mujeres que iniciaron la THM alrededor del momento de su menopausia.

Medidas prácticas claves

• Departamentos de salud/reguladores:

Alentar el cambio de recomendaciones hacia la menopausia y la THM. • Los profesionales sanitarios: Ampliar la educación y la preparación de los profesionales de la salud para el tratamiento óptimo de la menopausia. • Medios de comunicación: Un compromiso positivo resaltando los estudios favorables y poniendo los riesgos en perspectiva.

• Industria farmacéutica: Revertir la mala comercialización/las decisiones sobre investigación y desarrollo, y alentar la exploración y el desarrollo de los nuevos tratamientos. • Las mujeres menopáusicas: Mejorar el acceso a la información que permita tomar decisiones informadas, y aumentar la intervención proactiva para mantener la salud de la mujer menopáusica. • THM: Clarificar las diferencias en la ac-

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ción y perfiles de riesgo de la THM, para maximizar los beneficios y minimizar los efectos adversos.

El grupo colaborativo para las recomendaciones

A continuación se presenta un resumen de las declaraciones de intereses de los dos últimos años. Una información más detallada se encuentra en la página web de la IMS.

R. J. Baber

Obstetrics and Gynaecology, Sydney Medical School North, The University of Sydney, Sydney, Australia Junta Consultiva y/o Consultor: Pfizer Conferenciante para: Abbott 56

N. Panay

Imperial College London, UK, Co-Editor-in- Chief, Climacteric Junta Consultiva y/o Consultor: Abbott, Bayer, Besins, Novo Nordisk, Pfizer, Shionogi Conferenciante para: Abbott, Bayer, Besins, Novo Nordisk

A. Fenton

Christchurch Women^,s Hospital, Christchurch, New Zealand, Co-Editor-in-Chief, Climacteric Junta Consultiva y/o Consultor: Pfizer Conferenciante para: Besins, Mylan

L. Cardozo

Professor of Urogynaecology, King^,s College Hospital, London, UK

Junta Consultiva y/o Consultor: Astellas, BMR, Golin Health Conferenciante para: Allergan, Astellas Asignación para investigación: Pfizer

C. Castelo-Branco

Clinic Institute of Gynecology, Obstetrics and Neonatology, Faculty of Medicine, University of Barcelona, Barcelona, Spain Junta Consultiva y/o Consultor: Pierre Fabre, Shionogi Conferenciante para: Amgem, Isdin, Pfizer, Pierre Fabre, Shionogi

S. R. Davis

Women^,s Health Research Program, Department of Epidemiology and Preventive Medicine, School of Public Health and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia Junta Consultiva y/o Consultor: Abbott International, Pfizer, Acerus Pharmaceuticals Asignación para investigación: Lawley Pharmaceuticals

T. J. de Villiers

MediClinic Panorama and Department of Obstetrics and Gynecology, Stellenbosch University, Cape Town, South Africa Junta Consultiva y/o Consultor: Adcock Ingram Ltd, Merck, Pfizer Conferenciante para: Adcock Ingram Ltd, Pfizer

S. R. Goldstein

Department of Obstetrics and Gynecology, New York University School of Medicine, New York, NY, USA Junta Consultiva y/o Consultor: AbbVie, Amgen, Cook ObGyn, JDS Therapeutics, Pfizer, Radius Health Inc, Sermonix Pharmaceuticals, Shionogi Ltd Conferenciante para: JDS Therapeutics, Pfizer and Shionogi Consultor mediante préstamo de equipamiento: Philips Ultrasound 57

A. Gompel

UF de Gynécologie, Université Paris Descartes, AP-HP, Hopitaux Paris Centre, Port Royal Cochin, INSERM U1007, Paris, France Sin relaciones financieras relevantes

V. W. Henderson

Departments of Health Research & Policy (Epidemiology) and of Neurology & Neurological Sciences, Stanford University, Stanford, CA, USA Asignación para investigación: NIH Reembolso para viaje de: Academia Americana de Neurología, Sociedad Interancional de Menopausia para participar en reuniones de los comités de las mismas

H. N. Hodis

Atherosclerosis Research Unit, Division of Cardiovascular Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, USA Asignación para investigación: NIH como investigador Principal

R. D. Langer

Associate Dean for Clinical and Translational Research and Professor of Family Medicine-Las Vegas, University of Nevada School of Medicine, Las Vegas, NV, USA Consultor sobre litigios: Roche Pharmaceuticals

R. A. Lobo

Department of Obstetrics and Gynecology, Columbia University, New York, NY, USA Conferenciante para: Pfizer Asignación para investigación: Therapeutics MD

P. M. Maki

Departments of Psychiatry and Psychology, University of Illinois at Chicago, USA Conferenciante para: Abbott, Noven

A. O. Mueck

Department of Women^,s Health, Germany and Capital Medical University, Beijing OB/GYN Hospital, WHO Centre, China Sin relaciones financieras relevantes

R. E. Nappi

Research Center for Reproductive Medicine, Gynecological Endocrinology and Menopause, IRCCS S. Matteo Foundation, University of Pavia, Pavia, Italy Junta Consultiva y/o Consultor: Bayer HealthCare, Gedeon Richter, Merck Sharpe & Dohme, Shionogi Ltd 58 Conferenciante para: Novo Nordisk, Pfizer, Shionogi Ltd, TEVA Women^,s Health Inc Asignación para investigación: Bayer HealthCare

A. Pines

Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel Sin relaciones financieras relevantes

G. Plu-Bureau

Department of Gynecology, Hopitaux Universitaires Paris Centre, Paris Descartes University, Paris, France Sin relaciones financieras relevantes

D. Robinson

Department of Urogynaecology, King^,s College Hospital, London, UK Junta Consultiva y/o Consultor: Astellas,Pfizer, Allergan, Ferring Conferenciante para: Astellas, Pfizer, Allergan Asignación para investigación: Astellas, Pfizer, Allergan

T. Simoncini

Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy Junta Consultiva y/o Consultor: Abbott, Actavis Conferenciante para: Abbott, Actavis

S. Z. Vujovic

Medical Faculty, University of Belgrade and Clinic of Endocrinology, Diabetes and Diseases of Metabolism, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia. Sin relaciones financieras relevantes

Fuente de financiamiento Los costes de la

producción de este manuscrito han sido subsidiados completamente con fondos de la Sociedad Internacional de Menopausia.

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