Moduladore selectivos de los receptores de estrogenos

El estado postmenopáusico como factor de riesgo que afecta a la salud de la mujer

La menopausia, la transición que sufren las mujeres de la etapa reproductiva a la no reproductiva de la vida, se caracteriza por el cese de la menstruación, y se presenta a una edad media cercana a los 50 años. Si consideramos la expectativa de vida actual de unos 80 años, las mujeres norteamericanas pasan aproximadamente la tercera parte de su vida en estado postmenopáusico. Así pues, hoy día el potencial de efectos crónicos del estado postmenopáusico sobre la salud de la mujer es sustancialmente mayor de lo que era a principios de siglo, cuando la expectativa de vida promedio era considerablemente más corta. Los estudios clínicos y epidemiológicos realizados han demostrado que el estado postmenopáusico constituye un importante factor de riesgo para al menos dos trastornos crónicos: la enfermedad cardiovascular1-2 y la osteoporosis3- 4, que son importantes causas de mortalidad y morbilidad en las mujeres. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en las mujeres5. Las mujeres premenopáusicas están relativamente protegidas de la enfermedad cardiovascular en comparación con los hombres; sin embargo, esta protección se pierde gradualmente después de la menopausia6. Más aún, la aparición de la enfermedad cardiovascular se precipita debido a la menopausia quirúrgica prematura2. La osteoporosis está presente aproximadamente en una de cada cuatro mujeres mayores de 65 años7, y la aparición de la deficiencia que la distingue, la densidad mineral ósea baja, también se acelera debido a la menopausia quirúrgica prematura4. Aunque las fracturas óseas osteoporóticas no contribuyen de manera sustancial a la mortalidad, representan una causa significativa de morbilidad en la mujer, incluyendo el dolor, la pérdida de talla y, en algunos casos, fracturas vertebrales. En el caso de las fracturas más graves, por ejemplo la de cadera, con frecuencia es necesaria la hospitalización. De acuerdo con estas consideraciones, resulta evidente que un manejo terapéutico eficaz del estado postmenopáusico va a constituir la piedra angular en las estrategias para proteger o mejorar la salud de la mujer en el siglo XXI.

La etapa postmenopáusica se caracteriza por cambios en las concentraciones de hormonas sexuales circulantes. De ellos, el de mayor impacto es la reducción plasmática de 17-estradiol (Fig. 1), al menos del 10% de los valores previos a la menopausia. De acuerdo con esto, se han llevado a cabo considerables esfuerzos en materia de investigación para establecer el papel que desempeña la carencia de estrógeno en las secuelas crónicas de la menopausia. Además, se sigue explorando activamente el tratamiento estrogénico (sobre todo en combinación con progestina como TRH), que se inicia principalmente para aliviar los síntomas perimenopáusicos tales como bochornos y sequedad vaginal, en centros de investigación académicos y farmacéuticos para demostrar su eficacia con una mejoría en el cumplimiento para la prevención y el tratamiento de complicaciones postmenopáusicas crónicas tales como la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular.

Beneficios y desventajas del tratamiento estrogénico postmenopáusico

La eficacia del estrógeno, un agente antirresortivo, para prevenir la pérdida ósea menopáusica en varias partes del esqueleto está ampliamente documentada tanto en estudios caso-control como en estudios observacionales8-9. El tratamiento preventivo óptimo debe iniciarse en las primeras fases de la menopausia, antes de que se produzca una pérdida ósea sustancial, ya que el estrógeno tiende a mantener la masa ósea inicial. No obstante, se puede demostrar eficacia incluso cuando el tratamiento se inicia muchos años después de la menopausia10. La terapia de reemplazo estrogénica (TRE) sin oposición y la terapia combinada con estrógeno y progestina (TRH) parecen tener efectos protectores similares sobre la densidad mineral ósea11. Si bien no se ha definido claramente la duración de la terapia estrogénica post-menopáusica que se requiere para preservar la densidad ósea hasta la vejez, la mitigación del efecto después de la suspensión del medicamento sugiere que quizá sea necesario continuar la terapia de por vida12. De acuerdo con estos efectos sobre la densidad ósea, se han demostrado reducciones sustanciales como consecuencia de fracturas óseas, particularmente las de cadera, tanto con TRE como con TRH8. En resumen, el estrógeno se considera el tratamiento de elección para pacientes con reducción de la densidad mineral ósea si no existen contraindicaciones al respecto13.

En la literatura se han comunicado efectos benéficos de la TSE sobre la función cognoscitiva en mujeres post-menopáusicas14-15, particularmente respecto al mantenimiento de la memoria a corto plazo16. Además, en estudios clínicos pequeños17 se ha demostrado que el estrógeno mejora los síntomas clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer. No obstante, existe controversia en la literatura respecto a los efectos del estrógeno sobre la función cognoscitiva18. Así pues, se requieren estudios clínicos adicionales para comprender mejor el papel que desempeña el estrógeno en el sistema nervioso central.

Los resultados globales sobre el estrógeno de más de 20 estudios caso-control y observacionales, los mismos que se realizaron casi en su totalidad con estrógeno conjugado sin oposición, proporcionan fundamento al papel protector de la TRE frente a la enfermedad cardiovascular en mujeres postmenopáusicas19. De diversos estudios de angiografía coronaria se deriva el efecto cardioprotector del estrógeno: en ellos se determinó que el riesgo relativo global de enfermedad coronaria para usuarias frente a no usuarias de estrógenos era de 0,4120. Stampfer y Colditz llevaron a cabo un metaanálisis de todos estos estudios, y sus resultados indicaron un riesgo relativo global de 0,56 para usuarias de estrógeno en comparación con no usuarias20. En otro metaanálisis se obtuvieron resultados similares21. En contraste con los aparentes beneficios del estrógeno frente a la enfermedad coronaria, un metaanálisis de aproximadamente 15 estudios sobre los efectos del estrógeno en el accidente cardiovascular cerebral indicó un riesgo relativo de 0,96 entre las usuarias de estrógeno21.

A pesar de estos significativos hallazgos epidemiológicos, todavía prevalecen importantes interrogantes acerca de los efectos cardiovasculares sobre la terapia estrogénica. Debido a que ninguno de los estudios mencionados anteriormente incluyó un grupo control asignado aleatoriamente, no es posible descartar el sesgo en la selección como factor contribuyente a las reducciones observadas en el riesgo22. Dicho sesgo puede considerarse como un factor potencial, porque, por lo general, las usuarias de estrógeno son más sanas y tienen una mejor preparación académica que los controles. No obstante, también se ha discutido que el sesgo en la selección puede subestimar, más que sobrestimar, la reducción en el riesgo debido a los estrógenos23. Se han iniciado estudios clínicos aleatorizados, prospectivos, tales como el Women^,s Health Initiative24, para proporcionar una respuesta más definitiva a estos interrogantes. No obstante, los resultados no estarán disponibles hasta principios del próximo siglo. Más aún, debido a la elevada incidencia de eventos adversos sobre el útero en el estudio Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI, Intervenciones Postmenopáusicas Estrógeno/Progestina)25, es poco probable que las mujeres que no hayan sido histerectomizadas reciban estrógeno sin oposición en el Women^,s Health Initiative,omo se había planeado originalmente.

Por lo general, la práctica actual en materia de prescripción de estrógenos incluye una progestina para limitar la estimulación uterina y reducir así el riesgo de cáncer uterino (vide infra). Puesto que las progestinas raras veces se utilizaban en los años 1980, cuando se llevaron a cabo los estudios cardiovasculares mencionados anteriormente, se dispone de poca información acerca del efecto de la TRH sobre la enfermedad cardiovascular. Los estudios limitados realizados hasta la fecha sobre los efectos cardiovasculares de la TRH han presentado resultados contradictorios26. No obstante, en un reciente estudio retrospectivo, el análisis de las arterias periféricas mediante ultrasonografía de modo B de alta resolución sugirió que la administración a largo plazo de estrógeno sin oposición y TRH (utilizando levonorgestrel) eran igualmente eficaces para reducir la aparición de lesiones ateroscleróticas en mujeres postmenopáusicas27. El estudio Women^,s Health Initiative y otros estudios aleatorizados proporcionarán datos cruciales sobre este aspecto. No obstante, la diversidad de progestinas disponibles con androgenicidad variable, junto con los distintos regímenes de posología para la TRH, pueden comprometer la capacidad de cualquier estudio para proporcionar una respuesta definitiva. Más aún, como es poco probable que el estrógeno sin oposición no se utilice en pacientes con útero intacto, puede ser que la comparación entre TRE y TRH con respecto a los efectos cardiovasculares no resulte factible en mujeres que no hayan sido histerectomizadas.

Las desventajas más importantes de la terapia estrogénica crónica en mujeres postmenopáusicas se relacionan sobre todo con los tejidos reproductivos, es decir, la mama y el útero. Las usuarias de estrógeno sin oposición desarrollaron cáncer endometrial a índices de tres a seis veces más altos que las no usuarias después de usarlos durante 3 a 10 años; transcurrido este tiempo, el índice de riesgo aumenta a diez veces28. No obstante, la inclusión de una progestina en el régimen de posología previene la aparición de cáncer uterino29. Antes del desarrollo de cáncer se presentan trastornos endometriales precancerosos (hiperplasia adenomatosa o atípica) con una frecuencia promedio del 10% al año en mujeres postmenopáusicas que toman estrógeno sin oposición, lo cual conduce a la suspensión del tratamiento25.

El cáncer de mama es a la vez el tumor reproductivo más frecuente y el más temido por las mujeres. Todavía no se dispone de datos concluyentes acerca del impacto de la terapia estrogénica postmenopáusica sobre su riesgo de presentación. Sin embargo, cada vez es más numerosa la literatura que sugiere que la terapia estrogénica a largo plazo (entre 10 y 15 años) provoca un aumento del 30% al 50% en el riesgo de cáncer de mama; parece ser que los cursos de tratamiento a un plazo más corto (5 años o menos) carecen de efectos28. Aparentemente, la historia familiar de cáncer de mama y la administración de dosis de estrógeno más elevadas que las requeridas para prevenir la pérdida ósea se asocian con riesgos todavía mayores de cáncer de mama durante la terapia estrogénica. A pesar de ello, siguen existiendo importantes interrogantes sobre el impacto del sesgo de selección y el sesgo de comprobación sobre estos riesgos. Además de ello, los datos disponibles en la literatura son contradictorios por lo que respecta al impacto que tiene la adición de progestina sobre este riesgo31-32. Sin embargo, un informe reciente del Nurse^,s Health Study (Estudio de Salud de las Enfermeras) proporciona los datos más convincentes de que se dispone hasta la fecha en cuanto a que la terapia estrogénica a largo plazo incrementa el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres postmenopáusicas. Más aún, en contraste con el cáncer uterino, la adición de progestina no reduce este riesgo33.

La TRH cíclica se asocia a varios efectos colaterales que incluyen el sangrado intermitente, el edema, los cólicos en la parte baja del abdomen y la sensibilidad en las mamas. Se ha comunicado que, de estos efectos, el sangrado intermitente constituye una cuestión fundamental que afecta al cumplimiento del tratamiento en las mujeres norteamericanas con útero intacto34. Recientemente, ha aumentado la popularidad de la TRH combinada continua (es decir, la inclusión continua, más que cíclica, de progestina) debido a su capacidad de reducir las complicaciones de sangrado35; no obstante, hoy día se desconoce el impacto de este popular régimen de administración sobre los beneficios y desventajas de la terapia estrogénica.

En vista de las mencionadas desventajas conocidas y sospechadas/temidas de la terapia estrogénica, aunadas a la falta de estudios aleatorizados para documentar el beneficio cardiovascular de manera concluyente, la prescripción y el cumplimiento de la terapia de reemplazo crónica ha sido por demás deficiente36. Se estima que del 20% de mujeres a quienes se prescribe TRE o TRH en Estados Unidos, menos del 40% continúa con el tratamiento durante más de un año37. De hecho, algunos autores alegan que hasta este uso limitado del estrógeno resulta inapropiado a la luz de lo que actualmente entendemos por sus beneficios y desventajas38. Más aún, el reciente informe del Nurse^,s Health Study que documenta el incremento en el riesgo de cáncer de mama entre usuarias de estrógeno33 probablemente tenga un efecto adverso adicional sobre los índices de prescripción y cumplimiento asociados a la terapia estrogénica crónica en el futuro.

Aunque nuestra comprensión de la relación entre riesgo y beneficio de la TRH debe acrecentarse a través de los estudios aleatorizados, sigue siendo factible que la relación que se determine para dicha terapia no justifique la prescripción y el uso crónico con un alto grado de cumplimiento en todas las mujeres postmenopáusicas con el útero intacto. Estas consideraciones proporcionan el fundamento de los esfuerzos de investigación que se están realizando en centros académicos y en la industria farmacéutica, y que corren paralelos con los estudios citados y diseñados para caracterizar de manera más completa la terapia estrogénica y optimizarla. Dicho esfuerzo consiste en la búsqueda de un fármaco que reemplace al estrógeno con menos efectos colaterales, en particular la reducción del riesgo de inducción de cánceres de tejidos reproductivos. Según la Dra. Suzanne Oparil, ex presidenta de la American Heart Association (Asociación Norteamericana de Cardiología), “la búsqueda de mejores estrógenos tiene una enorme importancia”39. De acuerdo con ello, surge el siguiente interrogante : ¿cuál es el perfil de un estrógeno ideal para el tratamiento crónico de las mujeres postmenopáusicas?

Perfil ideal y viabilidad de un agente terapéutico para la postmenopausia.

Una premisa básica en esta sección es que las principales complicaciones postmenopáusicas son resultado primordialmente de la deficiencia de producción de estrógeno endógeno tras la cesación de la función ovárica. Por ello el enfoque terapéutico ideal debe revertir las consecuencias nocivas de la deficiencia de estrógeno en los tejidos apropiados. Si bien los enfoques alternos no resultan inconcebibles, a pesar de ello queda claro que el espectro de consecuencias adversas de la deficiencia estrogénica se revierte o previene con mayor eficacia y rapidez a través de la administración de estrógeno exógeno. Sin embargo, con el objeto de alcanzar dicha eficacia con un perfil de seguridad apropiado, es factible que se requiera el desarrollo de una novedosa clase de fármacos basados en el estrógeno con el perfil farmacológico apropiado.

Y así, el estrógeno postmenopáusico ideal deberá producir los efectos benéficos del estrógeno sobre el sistema vasomotor, los tejidos esqueléticos y el sistema cardiovascular sin ocasionar los efectos adversos del estrógeno sobre los tejidos reproductivos. Más aún, el agente ideal deberá tener un alto índice terapéutico o margen de seguridad, porque es factible que se utilice durante un período prolongado de manera profiláctica. Dicho perfil equivale a revertir la deficiencia de estrógeno en ciertos tejidos deseados, al mismo tiempo que se evitan los tejidos en donde el estrógeno produce efectos adversos. Dicho perfil selectivo puede alcanzarse a través de uno de dos medios. La primera posibilidad implica el aprovechamiento de la distribución en un tejido preferencial (por ejemplo, en los sistemas óseo y/o cardiovascular, pero no en el tejido reproductivo), lo cual tiene como resultado un mejor índice terapéutico. Como los efectos del estrógeno, benéficos y adversos, son mediados en numerosos tejidos, la viabilidad de lograr la selectividad estrogénica deseable según la distribución tisular se considera baja. Los esfuerzos realizados en materia de investigación en la industria farmacéutica en los últimos 20 años explican esta postura.

El segundo enfoque factible para alcanzar selectividad estrogénica implica desarrollar compuestos que activen los receptores de estrógeno únicamente en los tejidos deseados, y permanecer inactivos o actuar como antagonistas en los tejidos reproductivos. Este enfoque general se ha explotado ampliamente en otros campos de la farmacoterapia basada en receptores, pero su éxito hasta la fecha ha dependido de la existencia y de la distribución diferencial de subtipos de receptores en todo el cuerpo. A pesar de los considerables esfuerzos realizados en los laboratorios académicos y farmacéuticos, todavía no se evidencia la existencia de subtipos funcionales de receptores de estrógeno. En consecuencia, la perspectiva de desarrollar con éxito un estrógeno ideal para el tratamiento postmenopáusico parece lejana.

A pesar de estas consideraciones, los avances en el campo de los antiestrógenos no esteroides han mejorado las expectativas para desarrollar compuestos novedosos con perfiles que se acerquen más al del estrógeno postmenopáusico ideal. De manera específica, se ha demostrado que ciertos compuestos que originalmente se desarrollaron como antagonistas del estrógeno para la prevención o tratamiento del cáncer de mama, por ejemplo, el tamoxifeno, producen efectos tipo agonistas del estrógeno en otras partes del cuerpo40. Según Compston, “el ejemplo del tamoxifeno ha demostrado el potencial de los agonistas selectivos del estrógeno que podrían contrarrestar la necesidad de cualquier tipo de progestágeno en mujeres que no hayan sido histerectomizadas”9. Avances adicionales en la farmacología y la biología molecular de los antiestrógenos han identificado una nueva clase de compuestos denominados moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (MSRE)41. Compuestos selectos de esta clase manifiestan potencial como alternativa para la TRE o TRH con una mejoría en la relación riesgo/beneficio relativa al tratamiento existente.

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (MSRE) como un nuevo enfoque farmacológico ante la terapia de reemplazo estrogénica

En la búsqueda en pos de un “estrógeno ideal”, el MSRE se define como un compuesto que produce agonismo estrogénico en uno o más tejidos objetivo tales como el hueso, el hígado, etc., junto con un antagonismo y/o agonismo mínimo (esto es, clínicamente insignificante) estrogénico en tejidos reproductivos tales como la mama o el útero. Como ya se indicó, el “antiestrógeno” no esteroideo tamoxifeno, un trifeniletileno (Fig. 1), es el primer compuesto cuyos datos clínicos demuestran la viabilidad de alcanzar el perfil del MSRE.

El tamoxifeno se desarrolló originalmente como un antiestrógeno que producía beneficios significativos en pacientes con cáncer de mama42, aunque también manifestó efectos benéficos semejantes a un agonista estrogénico sobre el hueso43 y el colesterol sérico40,44. Los estudios aleatorizados realizados sobre el cáncer de mama han documentado más ampliamente unas reducciones significativas en la enfermedad cardiovascular en grupos tratados con tamoxifeno frente a placebo45-46. No obstante, de manera similar al estrógeno sin oposición, una importante inquietud que limita el uso difundido del tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama es la estimulación uterina y el incremento en el riesgo de cáncer endometrial47-48. Basado en el perfil clínico global, el tamoxifeno actúa como MSRE respecto al tejido mamario, aunque carece de selectividad en el útero, donde el tamoxifeno produce el agonismo suficiente para dar como resultado cáncer uterino en la condición de deficiencia estrogénica.

¿Cómo puede alcanzar el tamoxifeno un grado de selectividad tisular respecto a sus acciones estrogénicas, particularmente a la luz de las discusiones anteriores relativas a su baja viabilidad al respecto? Las respuestas a esta pregunta apenas descifran el grado celular y molecular. Por ejemplo, el receptor de estrógeno (RE) contiene dos funciones activadoras de la transcripción (AF-1 AF-2; esta última depende de la unión a hormonas) para los elementos de respuesta estrogénica (ERE) entre los promotores de los genes49. La unión de tamoxifeno al RE inhibe la función AF-2 y la transcripción de genes50; no obstante, en ciertos tejidos/células donde la función AF-1 es lo suficientemente potente como para activar la transcripción independiente de la AF-2, el tamoxifeno actúa como agonista estrogénico51-52. Los contextos celular y promotor y la alteración de la conformación receptor-ligando (distinta de la producida por el estrógeno) parecen intervenir en los efectos del tamoxifeno52-53. Además de estas consideraciones, hallazgos recientes sugieren que la transducción descendente de señales genómicas del complejo activado receptor-ligando es más compleja de lo que se pensaba con anterioridad, pues implica sitios de transcripción AP-1 dentro del DNA además del ERE clásico54. Más aún, el agonismo del tamoxifeno en sitios AP-1 es específico de ciertas células, y se presenta en líneas celulares que se originan del tejido uterino pero no del mamario55. Es evidente que se requieren trabajos adicionales para comprender con detalle las acciones agonistas/antagonistas selectivas de tejidos del tamoxifeno. No obstante, existen varias investigaciones prometedoras que podrían acrecentar nuestra comprensión del fundamento celular y molecular de estos efectos.

Aunque el tamoxifeno produce una reducción del colesterol sérico semejante a la de los agonistas estrogénicos, no está claro el mecanismo subyacente de este efecto, y puede que no implique a los receptores estrogénicos. Por ejemplo, Cypriani y cols. han demostrado que en sistemas de cultivos celulares el tamoxifeno inhibe la biosíntesis celular del colesterol a través de un mecanismo independiente del receptor estrogénico56, posibilidad que fundamentan los datos clínicos preliminares57. Por lo tanto, a pesar de los prometedores datos in vitro antes citados, se requieren estudios farmacológicos en el animal in vivo para demostrar que, de hecho, la reducción del colesterol por parte del tamoxifeno está mediada por la activación de receptores estrogénicos.

Hallazgos preclínicos con un antiestrógeno diferente, el raloxifeno (LY-139481, o la sal clorhidrato, LY156758, previamente denominada keoxifeno), han demostrado un potencial para mejorar la selectividad de los efectos estrogénicos en tejidos objetivo. El raloxifeno, de manera similar al tamoxifeno, se desarrolló originalmente para el tratamiento del cáncer de mama; no obstante, el núcleo benzotiofeno del raloxifeno (Fig, 1) representaba una desviación estructural significativa del tamoxifeno. El raloxifeno producía una potente inhibición tanto de la unión del estradiol al receptor estrogénico58 como de la proliferación dependiente del estrógeno en células MCF-7 derivadas del tejido tumoral mamario humano41, 59. Además, se demostró la actividad antagonista estrogénica in vivo del raloxifeno en modelos de tumores mamarios inducidos por carcinógenos en roedores60-61. En el tejido uterino, el raloxifeno resultó significativamente más eficaz que el tamoxifeno como antagonista de la respuesta uterotrófica al estrógeno en ratas inmaduras y, en contraste con el tamoxifeno, el raloxifeno apenas produjo una respuesta uterotrófica mínima que no fue dependiente de la dosis en ratas ooforectomizadas62. Así pues, el raloxifeno es singular como antagonista del receptor uterino de estrógeno, produciendo un bloqueo casi completo de las respuestas uterotróficas al estrógeno debido a su mínimo efecto agonista en este tejido. En efecto, recientemente se demostró su capacidad para antagonizar el efecto estimulador uterino del tamoxifeno en ratas ooforectomizadas63.

Se han caracterizado extensamente los efectos del carácter agonista de estrógeno que tiene el raloxifeno en ratas ooforectomizadas. Tras su administración oral (de 0,1 a 10 mg/kg/día) a ratas ooforectomizadas durante 5 semanas, la densidad mineral ósea fue significativamente mayor en el fémur distal y la tibia proximal en comparación con la de ratas ooforectomizadas tratadas con vehículo64. El análisis histomorfométrico reveló que el raloxifeno, de manera análoga al estrógeno, inhibe la resorción ósea65; no obstante, en contraste con el estrógeno, apenas produjo un ligero incremento en el peso uterino que no se acompañó de cambios significativos en algunos parámetros uterinos histológicos tales como la talla de las células epiteliales y la eosinofilia de la estroma64. La masa ósea se mantuvo conservada durante la administración crónica de raloxifeno durante 6 meses a ratas ooforectomizadas; además, se documentó la preservación de la solidez ósea. En este último estudio, los efectos positivos del raloxifeno sobre las propiedades biomecánicas del hueso fueron indistinguibles de losasociados con la administración de una forma de estrógeno disponible por vía oral, el 17-etinilestradiol (EE2) (Fig. 1). Es importante señalar que la administración crónica de raloxifeno en este estudio no ocasionó un aumento significativo del peso uterino, en tanto que una dosis de EE2 igual de eficaz sobre el hueso incrementó cuatro veces el peso uterino comparado con el de ratas ooforectomizadas control66. De acuerdo con su efecto similar al del estrógeno sobre el hueso en ratas ooforectomizadas, el raloxifeno también ocasionó una reducción significativa en el colesterol sérico64. Después de una semana de administración oral, la reducción máxima de colesterol por parte del raloxifeno (del 50% al 75%) fue significativamente menor que la producida por EE2 (del 85% al 95%), y además se demostró que el raloxifeno antagoniza la reducción de colesterol sérico a una dosis máxima eficaz de EE2 (Kauffman y cols., datos sin publicar). Así pues, el fundamento farmacológico para la reducción del colesterol por parte del raloxifeno se caracteriza como un agonismo estrogénico parcial en ratas ooforectomizadas. Por analogía con estudios previos sobre estrógeno67-68, el mecanismo del raloxifeno para la reducción del colesterol aparentemente implica la inducción de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) mediada por receptores estrogénicos, lo cual tiene como resultado la intensificación de la depuración de lipoproteínas séricas que contienen las apolipoproteínas apoB o apoE.

Según los hallazgos mencionados con anterioridad en ratas ooforectomizadas, el perfil del raloxifeno se adapta a los criterios de un MSRE con respecto a los efectos agonistas selectivos sobre el hueso y el colesterol, en comparación con los efectos antagonistas en el útero y la mama. Los datos clínicos iniciales resultan alentadores por lo que se refiere a la pregunta de si el perfil de MSRE del raloxifeno se manifiesta en mujeres postmenopáusicas. Tras 8 semanas de administración de raloxifeno (200 ó 600 mg/día) a mujeres postmenopáusicas sanas en estudios a doble ciego controlados con placebo, los marcadores bioquímicos séricos y urinarios del metabolismo óseo se vieron alterados en dirección y grado de manera similar a los observados con 0,625 mg/día de estrógenos conjugados69. En este estudio también se redujo el colesterol sérico y el colesterol-LDL, mientras que el colesterol-HDL no se vio afectado de manera significativa con ninguna dosis. Un hallazgo esencial en este estudio fue la observación de que el raloxifeno careció de efecto estimulador sobre la histología uterina. De hecho, se observó un contraste bien definido entre el estrógeno conjugado, que produjo una marcada estimulación del útero, y la dosis alta de raloxifeno, que a diferencia de aquél se asoció con una reducción significativa en la cuantificación global en cuanto a histología uterina para respuesta estrogénica69. Por lo tanto, si bien los datos clínicos disponibles son limitados, sugieren que el raloxifeno actúa como un MSRE en mujeres postmenopáusicas con un perfil similar de selectividad tisular, según se observó en estudios preclínicos. Se están realizando estudios preclínicos y clínicos para proporcionar una comprensión más detallada de los efectos del raloxifeno sobre los sistemas óseo y cardiovascular y los tejidos reproductivos.

Hasta la fecha, el mecanismo de los efectos selectivos del raloxifeno por ciertos tejidos sigue siendo tema de exhaustivos esfuerzos de investigación. Resulta interesante observar que en el contexto celular donde el tamoxifeno es capaz de producir efectos agonistas del estrógeno a través del sitio de transcripción AF-1 (vide supra), el raloxifeno actuó como antagonista, al igual que el antagonista estrogénico esteroideo “puro” ICI-16438453. Más aún, en ensayos de protección de RE por proteasa,la unión de raloxifeno protegió una secuencia de péptidos diferente a la de 17-estradiol, lo cual sugiere que el raloxifeno produjo una conformación singular del complejo RE-ligando53. McDonnell y cols. propusieron que la conformación singular de receptores inducida por ligandos explica el perfil del raloxifeno in vitro, que es distinto al de los 17b-estradiol, tamoxifeno e ICI-16438453. Como consecuencia adicional de esta conformación singular, es factible que el complejo raloxifeno-RE también se una a una(s) secuencia(s) de DNA distintas del ERE en tejidos donde el raloxifeno ejerce efectos agonistas del estrógeno. Resulta pertinente recordar que se ha identificado un elemento capaz de ser inducido por raloxifeno (EIR) distinto del ERE en el promotor TGF-3 que, al ser activado por raloxifeno-RE, provoca una marcada estimulación de la transcripción70. El promotor de genes sensibles al estrógeno en los tejidos reproductivos, por ejemplo, vitelogenina y el receptor de progesterona, carecen de este EIR. En consecuencia, y de acuerdo con la capacidad del raloxifeno de antagonizar la unión del estrógeno al RE, se observa un perfil antagonista de estrógeno puro en estudios de cultivos celulares en que interviene este último promotor70. Se están realizando estudios adicionales para definir con mayor claridad los fundamentos moleculares y celulares de este perfil singular de MSRE observado con el raloxifeno.

Si bien los datos son limitados, los disponibles evidencian que ciertos análogos estructurales cercanos del tamoxifeno también actúan como MSRE selectivos uterinos. Por ejemplo, recientemente se demostró la selectividad funcional por el hueso frente al útero con el compuesto ácido 3-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenil]acrílico (Fig. 1) en ratas ooforectomizadas71. Datos in vitro generados en células uterinas Ishikawa humanas confirmaron la baja actividad estrogénica de este compuesto71. De manera similar, en un informe reciente se comunicó que el droloxifeno (3-hidroxi-tamoxifeno) (Fig. 1) previene la pérdida ósea inducida por ooforectomía en ratas sin incrementar el peso uterino72. Otros análogos del trifeniletileno potencialmente interesantes incluyen el idoxifeno73 y el toremifeno74. Así pues, es posible que la selectividad uterina del raloxifeno no sea específica del núcleo benzotiofeno y que esté potencialmente compartida por ciertos miembros de la serie de compuestos trifeniletileno.

Otra clase de compuestos con farmacología relacionada es la de los antagonistas estrogénicos esteroideos, ejemplificados por ICI-164384 e ICI-182780. Se ha generado un considerable interés por las propiedades antagonistas del estrógeno relativamente “puras” de estos compuestos in vivo, particularmente por lo que respecta al tratamiento del cáncer de mama. Así pues, hasta la fecha no existe indicación alguna a partir de los estudios in vivo de que estos agentes produzcan efectos agonistas benéficos del estrógeno de los MSRE en tejidos no reproductivos, por ejemplo, el hueso. En contraste, los hallazgos preclínicos sugieren que ICI-182780 actúa como antagonista del estrógeno en el tejido esquelético, lo cual tiene como resultado una pérdida ósea significativa en ratas hembra75.

Además de los avances mencionados anteriormente en materia de farmacología estrogénica que se originan de la clase de antiestrógenos no esteroideos, existe un enfoque alternativo para el descubrimiento de compuestos estrogénicos que cuenten con un perfil mejorado. Dicho enfoque implica la caracterización de componentes individuales de estrógenos conjugados derivados de la orina de yeguas encintas. En este contexto, Washburn y cols. comunicaron recientemente que un compuesto de esta naturaleza, el sulfato 17-dehidroequilenina (Fig. 1), reducía el colesterol sérico en ratas ooforectomizadas con efectos apenas mínimos sobre el peso uterino76. No ha quedado claro el papel que desempeña el receptor de estrógeno en estos efectos, y no se dispone de datos sobre los efectos de este compuesto en el hueso. No obstante, se requieren estudios con sulfato 17- dehidroequilenina para determinar si este compuesto tiene potencial para el tratamiento de la condición postmenopáusica, ya sea como MSRE o no.

Desafíos y oportunidades para el futuro

La perspectiva a largo plazo para la farmacología crónica en el estado postmenopáusico parece prometedora. Los estudios clínicos aleatorizados que se están realizando nos proporcionarán una mayor comprensión de los beneficios y desventajas de la TRH crónica a lo largo de los próximos 5 a 10 años. Es factible que los índices globales de prescripción y cumplimiento al tratamiento mejoren, dependiendo de los resultados de estos estudios, ya que tanto la paciente como el médico entenderán mejor la relación entre riesgo y beneficio de la TRH.

No obstante, existe la posibilidad de que la relación entre riesgo y beneficio para la TRH, como se está estudiando en el Women^,s Health Initiative (terapia combinada continua), no sea la adecuada para justificar su uso difundido en mujeres postmenopáusicas con útero intacto. Esta posibilidad ha impulsado la búsqueda de estrógenos mejorados que eliminen la necesidad de la inclusión de progestinas durante la terapia estrogénica. Una novedosa clase de compuestos descritos aquí, los MSRE, parece representar una promesa en este sentido. Las alternativas para el uso de estrógenos no selectivos tradicionales en la terapia postmenopáusica se han convertido en una posibilidad real, y el raloxifeno es el primer ejemplo de un MSRE que manifiesta la selectividad apropiada por el hueso y el metabolismo del colesterol frente al útero en extensos estudios preclínicos y clínicos iniciales.

No obstante, falta contestar importantes interrogantes antes de que los MSRE se consideren como una alternativa viable para la TRH o la TRE. Ante todo será preciso establecer su eficacia clínica con respecto a la conservación del hueso y a la enfermedad cardiovascular. Como el estudio clínico de eventos cardiovasculares requiere trabajos prolongados, y como no está claro qué mecanismo(s) preciso(s) explica(n) el beneficio cardiovascular (“cardioprotección”) del estrógeno, también resultarán de gran importancia los datos iniciales en relación con los efectos de los fármacos sobre los factores de riesgo cardiovascular y la aterosclerosis subclínica. También es necesario analizar la eficacia con respecto al alivio de los síntomas perimenopáusicos, tales como la inestabilidad vasomotora. Además de la demostración de la eficacia, será importante realizar estudios de seguridad a largo plazo, particularmente con respecto al tejido uterino, para establecer una mejoría en la relación entre riesgo y beneficio en la terapia estrogénica. Así pues, quedan por realizar extensos estudios clínicos con el objeto de determinar si algún miembro de la clase de los MSRE va a manifestar un perfil clínico global que se aproxime al estrógeno ideal para la prevención y tratamiento de las complicaciones postmenopáusicas en las mujeres.

Casi todos los estudios clínicos mencionados implican un marco de tiempo crónico (entre 3 y 10 años), extensos grupos de pacientes e importantes inversiones financieras. En consecuencia, se requieren proporciones sustanciales de recursos y un riesgo financiero significativo para el desarrollo de un estrógeno mejorado como lo sería un MSRE. No obstante, dada la importancia de la condición postmenopáusica como factor de riesgo que afecta a la salud de la mujer, además de los inconvenientes conocidos y potenciales de la terapia existente, la balanza se inclina de manera tal que nos indica que debemos proceder de manera expedita a satisfacer esta importante necesidad médica.

Bibliografia