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Asociación Colombiana de Menopausia · Desde 1994
ASOMENOPAUSIARevista Colombiana de Menopausia · Vol. 25 núm. 4
Vol. 25 núm. 4 / Artículo de revisión narrativa

Artículo de revisión narrativa

Terapia hormonal en la menopausia y cánceres diferentes al cáncer de mama. Riesgos y beneficios

Hormonal therapy in menopause and cancers other than breast cancer. Risks and benefits

Ariel Iván Ruiz Parra*, MD. MSC.

Vol. 25 · núm. 4 · 2019Páginas 7–19Descargar artículo (PDF)Ver en la edición impresaCómo citar
En este artículo
  1. Resumen
  2. Introducción
  3. Métodos
  4. Resultados
  5. 5. Neoplasias linfoides y mieloprolife-
  6. 9. Carcinoma de ovario. Los estrógenos
  7. Discusión y conclusiones
  8. Conflicto de interés
  9. Financiación
  10. Agradecimientos
  11. Referencias
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Introducción: La terapia hormonal es el tratamiento de elección para la sintomatología vasomotora, así como para los síntomas y signos asociados con el síndrome urogenital. Utilizada dentro de la ventana terapéutica, la terapia hormonal en la menopausia reduce el riesgo cardiovascular y las fracturas por osteoporosis posmenopáusica. Hay abundante literatura en relación con la asociación entre terapia hormonal en la menopausia y cáncer de mama; sin embargo, la información sobre los riesgos y beneficios de la terapia hormonal en la menopausia en relación con otras neoplasias malignas es menos conocida. Este artículo resume los riesgos y beneficios de la terapia hormonal en pacientes con neoplasias malignas diferentes al cáncer de mama. Métodos: Revisión narrativa, no sistemática, de la literatura, que incluye artículos originales y revisiones sistemáticas publicadas. Resultados: Se resumen los principales hallazgos de los riesgos y beneficios de la terapia hormonal de reemplazo en pacientes con neoplasias diferentes al cáncer de mama, incluyendo neoplasias de los sistemas digestivo, respiratorio y nervioso, así como neoplasias malignas hematológicas, de la glándula tiroides, el ovario y el endometrio. Conclusiones: La relación entre la terapia hormonal en la menopausia y las neoplasias malignas es un campo de investigación activa. Considerando la calidad de la evidencia primaria de una buena parte de los estudios incluidos en revisiones sistemáticas encontradas, las dificultades metodológicas derivadas de la baja incidencia de las neoplasias malignas estudiadas y los resultados controversiales, el médico debe tener una actitud crítica ante los hallazgos y estar atento a nuevas pruebas científicas acerca de las asociaciones entre la terapia hormonal y diferentes tipos de cáncer.

Palabras clave:terapia de reemplazo hormonalriesgosbeneficiosneoplasias

Introducción

Mucho se ha escrito sobre la posible asociación entre la terapia hormonal en la menopausia (THM) y el cáncer (Ca) de mama. El primer experimento clínico controlado con placebo que se ocupó del tema fue el denominado «estudio WHI» (por las siglas en inglés de Women,s Health Initative), en el cual se investigaron los riesgos y beneficios de la terapia estrogénica sola –utilizando estrógenos equinos conjugados por vía oral en pacientes sin útero–, y de la terapia hormonal combinada –con estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona orales en pacientes con útero intacto–. El estudio WHI había sido planeado para 8,5 años de duración, pero fue suspendido después de 5,2 años de seguimiento. En relación con el Ca de mama, en este experimento se encontró que las mujeres que usaban terapia de remplazo hormonal en la menopausia tenían un aumento del 26% (HR: 1.26; IC95%: 1,00- 1,59) del riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo1. En términos del riesgo absoluto, estos resultados equivalen a 38 nuevos casos de Ca invasivo de mama por cada 10.000 mujeresaño entre las usuarias de terapia hormonal versus 30 casos nuevos por cada 10.000 mujeres-año entre las mujeres que recibieron placebo. El aumento del riesgo ocurrió con la terapia hormonal combinada. En este estudio no se encontraron diferencias significativas entre los grupos para la incidencia de Ca de mama in situ.

Una de las críticas fundamentales que se ha hecho al estudio WHI es que incluyó pacientes entre los 50 y los 79 años de edad; de hecho, una proporción importante de las pacientes del estudio tenían edades superiores a las que en la práctica clínica se acostumbra a iniciar la THM. Esto dio lugar a numerosos re-análisis del estudio WHI, particularmente estratificando por grupos etarios. Los re-análisis y otros estudios en los que se incluyeron pacientes que iniciaron la terapia dentro de los primeros 10 años de la menopausia llevaron al concepto de la «ventana terapéutica», lo que significa que si la THM se inicia tempranamente (dentro de los primeros cinco a diez años de la menopausia), los beneficios globales superan a los riesgos. Como veremos posteriormente, el concepto de la ventana terapéutica aplica no solo para la protección cardiovascular y ósea sino también para algunos tipos de neoplasias malignas. Recientemente se publicó una revisión sistemática en relación con el riesgo de Ca de mama asociado a la THM. Esta revisión retoma investigaciones previamente conocidas y encuentra que entre las usuarias actuales el riesgo relativo de Ca de mama durante los años 1 a 4 con terapia combinada fue 1,60 (IC95%: 1,52–1,69) y con terapia estrogénica sola fue 1,17 (IC 95%; 1,10–1,26), y durante los años 5 a 14 de uso fue de 2,08 (IC 95%: 2,02–2,15) para la THM combinada y de 1,33 (IC 95%: 1,28-1,37) para la terapia estrogénica sola2. Varias asociaciones internacionales y la Asociación Colombiana de Menopausia se han pronunciado señalando aspectos metodológicos de esta revisión sistemática que pueden dar lugar a potenciales sesgos y que deben ser considerados en el momento de evaluar la publicación y de tomar decisiones para prescribir THM.

Es indudable que la mayoría de las muertes en las mujeres posmenopáusicas ocurren por enfermedad cardiovascular y no por cáncer3. El aumento del riesgo cardiovascular es aún mayor si la deprivación estrogénica o la menopausia ocurre antes de los 51 años de edad4,5. En las mujeres posmenopáusicas también hay morbimortalidad derivada de la osteoporosis secundaria a la deprivación estrogénica, ya que la aceleración de la remodelación ósea lleva a pérdida y fragilidad ósea6. La THM utilizada apropiadamente, dentro de la ventana terapéutica, analizando los riesgos individuales y evaluando cuidadosamente las indicaciones, formas terapéuticas y vías de administración, no solo disminuye el riesgo cardiovascular, sino el de las complicaciones derivadas de las fracturas osteoporóticas7. Así mismo, la THM mejora la calidad de vida al controlar la sintomatología vasomotora, los síntomas asociados al síndrome urogenital, la función sexual y el bienestar general de la mujer posmenopáusica. Pero, ¿existe alguna relación entre THM y neoplasias malignas diferentes al Ca de mama? El interés por revisar si la THM modifica el riesgo o el pronóstico de neoplasias malignas diferentes al Ca de mama surge a partir de varios hallazgos: 1. El descubrimiento de la existencia de dos tipos de receptores de estrógenos con distribución diferencial en varios tejidos. 2. La comprensión de mecanismos de acción estrogénica a través de la activación de expresión génica y de acciones mediadas por receptores estrogénicos localizados a nivel del núcleo, la membrana, el citoplasma e incluso las mitocondrias. 3. El hallazgo de mecanismos mediadores comunes entre la acción de hormonas sexuales –principalmente de estrógenos– y otros factores con acción sobre el ciclo celular, la expresión génica o las metástasis, tales como el factor de crecimiento epidérmico y su receptor, la osteopontina y las vías RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/ IKK/NFB y PI3K/AKT/mTOR, entre otros, que contribuyen a la plausibilidad biológica de la asociación entre THM y cáncer.

3. El descubrimiento de dos tipos de receptores de progesterona. 4. Las diferencias en la incidencia y la mortalidad por diversas neoplasias entre hombres y mujeres y entre la edad reproductiva y la posmenopausia. 5. Los resultados de estudios experimentales en cultivos de tejidos y en modelos animales. 6. Los resultados de estudios epidemiológicos que abordan la relación entre variables reproductivas, uso de anticonceptivos y uso de THM con diversos canceres. 7. Los resultados de estudios sobre el uso de moduladores o antagonistas hormonales en el tratamiento de algunas neoplasias. Este escrito resume los hallazgos relacionados con la asociación positiva o negativa entre THM y algunas neoplasias malignas, excluyendo el Ca de mama.

Métodos

Se presenta una revisión narrativa, no sistemática, de la literatura, que incluye artículos originales y revisiones sistemáticas publicadas en inglés. Se usaron términos MESH y términos no MESH para la búsqueda en la base de datos PubMed, de cada una de las neoplasias incluidas en la revisión. Las neoplasias se incluyeron por importancia o frecuencia de presentación clínica y no constituyen una lista exhaustiva de todas las neoplasias que pueden presentarse en mujeres posmenopáusicas.

Resultados

A continuación, se resumen los hallazgos principales publicados en relación con los riesgos y beneficios de la THM en relación con neoplasias malignas diferentes al cáncer de mama.

1. Cáncer de pulmón. Se ha encontrado que el Ca de pulmón que se presenta en no fumadores es más frecuente en mujeres y que el tipo histológico predominante es el adenocarcinoma. En estos tumores se ha observado que predomina el receptor beta de estrógenos (ERb). En la reproductiva. Un metaanálisis10que incluyó dos estudios de cohortes, dos de casos y controles y uno que agrupaba cuatro estudios de casos y controles encontró que el uso alguna vez de THM disminuye el riesgo de adenocarcinoma de esófago (OR: 0,75; IC95%: 0,58-0,98) en comparación con el no uso de THM. Con base en ello se ha considerado como una de las oportunidades de prevención del adenocarcinoma de esófago11.

tabla 1 del artículo
tabla 1. se muestran las características de los receptores de estrógenos.

3. Cáncer de páncreas. La incidencia de Ca de páncreas es discretamente mayor en hombres que en mujeres y la administración de hormonas sexuales a ratas castradas inhibe el desarrollo y crecimiento de lesiones preneoplásicas del páncreas. Un análisis que agrupó 11 estudios de casos y controles del Consorcio Internacional de Casos-Controles de Cáncer Pancreático (PanC4)12encontró que el uso de THM no modificaba el riesgo de Ca de páncreas (OR: 0,84; IC95%: 0,64-1,10), y que la histerectomía más uso de THM reducía el riesgo (OR: 0,64; IC95%: 0,48-0,84). Así mismo, el Estudio Malmö de Dieta y Cáncer13, un estudio de cohorte prospectiva de base poblacional, encontró que el uso alguna vez de terapia estrogénica (TE) disminuyó el riesgo de Ca de páncreas (HR ajustado por edad: 0,21; IC95%: 0,05-0,87; HR ajustado por edad, fumar, consumo de alcohol e índice de masa corporal: 0,22; IC95%: 0,05-0,90); el uso alguna vez de THM disminuyó el riesgo ajustado solo por edad (HR: 0,47; IC95%: 0,23-0,97) y no se modificaron los riesgos ajustados con el uso de progestinas solas o de estrógenos más progestinas (tabla 2).

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Imagen. Imagen de la página 11 de la edición impresa.

4. Cáncer colorrectal. El Ca de colon es más frecuente en hombres en todos los grupos etarios y la mortalidad por Ca de colon es menor en mujeres, especialmente en mujeres premenopáusicas. El efecto protector de los estrógenos se ejercería previniendo la pérdida del ERb. En el estudio WHI se encontró una disminución del riesgo de Ca de colon (RR: 0,44; IC 95%: 0,38- 0,81). Un análisis secundario de este estudio14 mostró que la TE sola no modifica significativamente la incidencia (HR: 1,13; IC 95%:

0,83-1,58) ni la mortalidad por Ca de colon (HR: 1.46; IC 95%: 0,86-2,46). Un estudio de una cohorte multiétnica15encontró disminución del riesgo de Ca colorrectal con el uso previo (HR: 0,87; IC 95%: 0,78-0,97) y el uso actual de THM (HR: 0,75; IC 95%: 0,66-0,84) cuando se compara con el no uso. Así mismo, se encontró reducción del riesgo de Ca colorrectal con el uso de TE solo (HR: 0,85; IC 95%: 0,76- 0,94) y con THM combinada (HR: 0,76; IC 95%: 0,68-0,86) (tabla 3).

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Por otro lado, el Estudio de Dieta y Salud NIH-AARP16encontró reducción significativa de la mortalidad específica por Ca de recto solo con el uso actual de THM (HR: 0,48; IC 95%: 0,25-0,92), sin modificación del riesgo de mortalidad específica por Ca de colon o de recto con el uso anterior o del Ca de colon con el uso actual de THM (tabla 4).

5. Neoplasias linfoides y mieloprolife-

rativas. Se han encontrado receptores de estrógenos en células de origen linfoide y mieloide, así como de leucemia y linfoma. Los estrógenos son inmunomoduladores y tienen efectos sobre la diferenciación, división y apoptosis celulares, incluyendo al de las células hematopoyéticas, así como sobre la producción de citocinas. Se han publicado resultados contradictorios sobre la asociación entre THM y el riesgo de linfomas. Un análisis post hoc del WHI17 no encontró asociación entre linfoma no Hodgkin y TE sola con estrógenos equinos conjugados (HR: 1,02; IC 95%: 0,74-1,39), TRH combinada con estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona (HR: 0,98; IC 95%: 0,76-1,28) o ambas combinadas (HR: 1,00; IC 95%: 0,82-1,22) en comparación con placebo. Tampoco se encontró asociación entre THM y leucemia mieloide aguda del adulto (OR: 1,03; IC 95%: 0,67-1,57 para usuarias previas y OR: 0,80; IC 95%: 0,39-1,61 para usuarias actuales de TRH)18. En cuanto al mieloma múltiple, un análisis agrupado de siete estudios de casos y controles encontró que no hay asociación con el uso de THM posmenopáusica (OR: 0,65; IC 95%: 0,37-1,15) aunque había heterogeneidad entre los estudios19.

Un estudio de cohorte de base poblacional20 señala que la THM no modifica el riesgo total de neoplasias mieloproliferativas (RR: 1,23; IC 95%: 0,96-1,58), mientras que el análisis individual muestra que aumenta el riesgo de trombocitosis esencial (RR: 1,63; IC 95%: 1,19- 2,23) y disminuye el de policitemia vera (RR: 0,58; IC 95%: 0,34-0,98), reforzando la idea de que se trata de dos entidades de fisiopatología diferente (tabla 5). 6. Glioma. La incidencia de gliomas es mayor en hombres que en mujeres. Se han encontrado receptores de hormonas sexuales en células gliales tanto benignas como malignas. Un análisis que agrupó los resultados de tres estudios de casos y controles21encontró no solo que el uso alguna vez de THM disminuye el riesgo de padecer glioma (OR: 0,55; IC 95%: 0,44-0,68) sino que existe una tendencia estadísticamente significativa de reducción del riesgo a medida que aumenta el tiempo de uso, así: uso por menos de un año: OR 0,83 (IC 95%: 0,57-1,20); uso entre uno y cinco años: OR: 0,60 (IC 95%: 0,43-0,83); uso entre seis y 10 años: OR: 0,55 (IC 95%: 0,37-0,80) y uso por más de 10 años: OR: 0,53 (IC 95%: 0,40- 0,72). (Tabla 6).

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7. Meningioma. La incidencia de meningioma es dos veces más alta en mujeres que en hombres y la tasa de crecimiento de estos tumores aumenta en la vida reproductiva. Se han identificado receptores de estrógenos y progesterona en los meningiomas y se ha reportado una asociación entre meningiomas y Ca de mama. Un metaanálisis de estudios de cohorte y de casos y controles22, la mayoría estudios retrospectivos, encontró un discreto aumento del riesgo de meningioma con el uso de THM; RR: 1,19; IC 95%: 1,01-1,40); el riesgo fue mayor en el subgrupo de los cinco estudios prospectivos incluidos (RR: 1,27; IC 95%: 1,16-1,39), mientras que no se encontró asociación en el subgrupo de los nueve estudios retrospectivos (RR: 1,11; IC 95%: 0,83-1,48).

8. Cáncer de endometrio. Existen dos tipos de carcinoma endometrial: el tipo I que se desarrolla a partir de proliferaciones anormales (hiperplasia endometrial) y tiene dependencia hormonal y el tipo II que surge en endometrios atróficos y tiene menor dependencia hormonal. Estos dos tipos de carcinomas también presentan diferencias histológicas (tabla 7).

El estudio de un millón de mujeres examinó la asociación entre TRH combinada y Ca de endometrio, encontrando una reducción del riesgo (RR: 0,71; IC 95%: 0,56-0,90)23. Sin embargo, un estudio danés de cohorte24 encontró que la TRH combinada continua era la única que reducía el riesgo de carcinoma endometrial tipo II (RR: 0,45; IC 95%: 0,20-1,01), mientras que no modificó el riesgo del carcinoma tipo I (RR: 1,09; IC: 0,92-1,30). Como era de esperarse, la TE sola aumentó el riesgo de carcinoma tipo I (RR: 2,95; IC 95%: 2,61-3,33), sin modificar el riesgo del carcinoma tipo II. La TRH combinada de ciclo largo se asoció con aumento del riesgo del carcinoma tipo I (RR: 3,25; IC 95%: 2,52- 4,29), sin modificar el del tipo II, mientras que la TRH combinada cíclica se asoció con aumento del riesgo de ambos tipos (tipo I: RR: 2.16; IC 95%: 1,94-2,10 y tipo II: RR: 1,81; IC 95%: 1,26-2,81). (tabla 8).

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Además, un análisis de extensión del WHI[25] mostró que la TRH combinada con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona disminuyó el riesgo de carcinoma endometrial (HR: 0,65; IC 95%: 0,48-0,89).

9. Carcinoma de ovario. Los estrógenos

pueden aumentar la proliferación y transformación de células premalignas y malignas de ovario y podrían interactuar con variantes de susceptibilidad genética. Un metaanálisis que incluyó 13 estudios de base poblacional mostró que la TE sola se asoció con aumento el riesgo de Ca de ovario (RR por cinco años de uso: 1,22; IC 95%: 1,18-1,27); así mismo, hubo un aumento del riesgo, aunque menor, asociado con la THM combinada (RR por cinco años de uso: 1,10; IC 95%: 1,04-1,16)26.

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Otra investigación, que consolida datos de 10 estudios de casos y controles27, mostró que el uso de TE sola se asocia con aumento del riesgo de Ca de ovario (OR: 1,30; IC 95%: 1,06- 1,59) y que el uso actual/reciente de TE se asocia con aumento del riesgo de los tipos seroso (OR: 1,63; IC 95%: 1,27-2,09) y endometrioide de Ca ovárico (OR: 2,00; IC 95%: 1,17-3,41); en este estudio no hubo asociación significativa con los tumores mucinosos ni los de células claras (tabla 9). En este mismo sentido están los resultados de un metaanálisis de bases de datos de 52 estudios epidemiológicos28que mostró una asociación positiva entre el uso actual de THM y Ca de ovario (uso <5 años: RR: 1,27; IC 95%: 1,18-1,37; uso mayor o igual a 5 años: RR: 1,34; IC95%: 1,28-1,41). El uso actual-reciente de THM se asoció con aumento de riesgo total de Ca de ovario en comparación con el no uso de la terapia en los estudios prospectivos (RR: 1,37; IC 95%: 1,27-1,48), no así en los estudios retrospectivos (RR: 1,04; IC 5%: 0,93-1,16). En este metaanálisis también la TE sola y la THM combinada se asociaron con aumento del riesgo de tumores de tipo seroso y endometriode, tanto en los estudios prospectivos como en los retrospectivos; mientras que no hubo asociación significativa entre THM con estrógenos solos o con estrógenos más progestinas y el riesgo de tumores de células claras o de tumores mucinosos.

10. Cáncer de tiroides. El Ca papilar de tiroides alcanza su pico de incidencia en el periodo reproductivo de la mujer. En los hombres, por el contrario, la incidencia de Ca papilar de tiroides aumenta con el incremento de la edad. La incidencia es tres veces más alta en mujeres que en hombres. Se conoce, además, que los estrógenos y el receptor de estrógenos juegan un papel en el crecimiento de la glándula tiroides al estimular la secreción de TSH; así mismo, los estrógenos influyen en la proliferación e invasión de células malignas modulando vías de señalización de crecimiento y función tiroideas. Una revisión sistemática que incluyó nueve estudios encontró que no hay una asociación estadísticamente significativa entre el uso de THM y el riesgo de Ca de tiroides (RR: 1,07; IC 95%: 0,91-1,25, para todos los estudios, y RR: 1,09; IC 95%: 0,89-1,25, para los estudios de cohorte)29. 11. Melanoma maligno. Se han encontrado receptores estrogénicos en los keratinocitos y, de acuerdo con estudios preclínicos y clínicos, los estrógenos pueden estar relacionados con el desarrollo de cáncer de piel. En el estudio WHI se observó que la incidencia de Ca de piel de tipo no melanoma fue similar entre los grupos de THM combinada (HR: 0,95; IC 95%: 0,83- 1,07) o TE sola (HR: 1.03; IC 95%: 0,89- 1,18) y el grupo placebo. De igual forma, tampoco hubo diferencias en la tasa de incidencia de Ca de piel tipo melanoma entre la THM combinada (HR: 0,96; IC 95%: 0,57-1,61) o la TE sola (HR: 0,85; IC 95%: 0,45-1,61) en comparación con el placebo30.

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Sin embargo, un estudio de cohorte realizado en Noruega que incluyó a 684.696 mujeres entre 45 y 79 años, que fueron seguidas desde 2004 hasta 2008 (en promedio 4,8 años de seguimiento), en el cual se identificaron 1.476 casos incidentes de melanoma maligno, encontró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de melanoma maligno con el uso actual de THM (RR:1,19; IC 95%: 1,03-1,37), con la TE sola (RR: 1,49; IC 95%: 1,21-1,73), con la TE oral (RR: 1,45; IC 95%: 1,09-1,93) y la TE por vía vaginal (RR:1,44; IC 95%: 1,14-1,84), mientras que no hubo asociación significativa con la THM combinada (RR: 0,91; IC 95%: 0,70-1,19) y hubo disminución del riesgo con la THM combinada con 10 mg/mes de la progestina (RR: 0,71; IC 95%: 0,57-0,89)31(tabla 10).

Discusión y conclusiones

El efecto de la THM sobre el riesgo de diversas neoplasias malignas es un campo nuevo y fascinante de la investigación básica, epidemiológica y clínica. Considerando la calidad de la evidencia primaria de una buena parte de los estudios incluidos en revisiones sistemáticas, las dificultades metodológicas, la baja incidencia de los desenlaces aquí planteados y los resultados controversiales de las investigaciones publicadas hasta el momento, el médico debe tener una actitud crítica ante los hallazgos, considerar que se trata de evidencia preliminar y estar atento a nuevas pruebas científicas acerca de las asociaciones entre TRH y diferentes tipos de cáncer. La tabla 11 resume la evidencia consultada.

La prescripción de THM debe ser altamente particularizada teniendo en cuenta también factores de riesgo o protectores para diferentes neoplasias malignas. El entendimiento de los mecanismos de acción de las hormonas sexuales permitirá el desarrollo futuro de nuevas intervenciones terapéuticas para neoplasias malignas de diferentes tipos, lo que sin duda formará parte de la medicina individualizada.

Conflicto de interés

Declaro no tenerlo.

Financiación

No hubo.

Agradecimientos

A la Universidad Nacional de Colombia por el tiempo disponible para llevar a cabo la revisión y por el uso de las bases de datos del Sistema Nacional de Bibliotecas.

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Afiliaciones y notas

* Médico Cirujano de la Universidad Nacional de Colombia. Especialista en Biología de la Reproducción del INNSZ. Magíster en Educación de la Universidad Pedagógica Nacional. Magíster en Epidemiología Clínica de la Pontificia Universidad Javeriana. Profesor titular del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.

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Ruiz Parra AI. Terapia hormonal en la menopausia y cánceres diferentes al cáncer de mama. Riesgos y beneficios. Rev Col Menop. 2019;25(4):7-19.

APA 7

Ruiz Parra, A. I. (2019). Terapia hormonal en la menopausia y cánceres diferentes al cáncer de mama. Riesgos y beneficios. Revista Colombiana de Menopausia, 25(4), 7–19.

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