Anticonceptivos orales y enfermedad tromboembólica venosa

I. Anticonceptivos combinados orales (ACOS)

Un anticonceptivo oral es un medicamento que se toma por vía oral con el propósito de evitar el embarazo. La anticoncepción hormonal utiliza sustancias similares a los estrógenos y progestágenos. Estas sustancias van a impedir la liberación de las gonadotrofinas del hipotálamo y de la hipófisis, lo que provoca que no se alcance la concentración máxima de LH y FSH y no se produzca la ovulación¹. Figura 1.

II. Clasificación de los ACOS

Los ACOS se han clasificado de dos maneras. La primera divide a los ACOS según la concentración de estrógeno, siendo el etinil estradiol (EE) el estrógeno de más amplia utilización hoy en día. Según la concentración de estrógeno, los ACOS se subdividen en 2 grandes grupos: de alta dosis y de baja dosis.

Los de alta dosis se llaman también de macrodosis y son aquellos en los cuales la concentración de EE es igual o mayor a 50 microgramos. Los de baja dosis, a su vez, se subdividen en baja dosis si la concentración de EE es entre 30 y 35 microgramos por tableta; muy baja dosis si la concentración de EE es 20 y 25 microgramos por tableta, y ultrabaja dosis si la concentración de EE es 15 microgramos por tableta. La segunda clasificación va de acuerdo con la variación de dosis de estrógeno o progestágeno dentro del ciclo. Si la dosis de hormonas varía durante el ciclo, las píldoras son multifásicas (bifásicas o trifásicas); si la dosis es constante durante todo el ciclo, las píldoras son monofásicas. La mayoría de los ACOS se dan en un esquema 21/7, 21 días consecutivos de píldoras activas seguidas por un periodo de 7 días libre de hormonas o píldoras de placebo. Hay tres regímenes diferentes: · Formulaciones monofásicas: donde cada tableta activa contiene una dosis constante de estrógenos y gestágenos a lo largo del ciclo. · Formulaciones bifásicas: en que la dosis del estrógeno se mantiene constante a lo largo de las tabletas activas pero la dosis del gestágeno aumenta en la segunda mitad del ciclo. · Formulaciones trifásicas: en las que la dosis de estrógenos aumenta en la mitad del ciclo para disminuir la tasa de sangrado disfuncional, mientras la dosis del gestágeno es inicialmente baja y se aumenta a lo largo del ciclo². Según la evolución histórica en la síntesis de los progestágenos, estos se clasifican en generaciones de la siguiente manera.

2.1 anticonceptivos de primera generación (G1) Corresponden a los estranos.

Son los ACOS que contienen noretisterona. La noretisterona tiene una potente actividad androgénica y, por lo tanto, con frecuencia se tolera mal. En cambio, datos recientes muestran que, para una misma dosis de 30-40 μg de EE, los ACOS que contienen noretisterona tienen un riesgo tromboembólico equivalente al de los ACOS de segunda generación con levonorgestrel e inferior al de los ACOS de tercera generación³.

Los ACOS de primera generación (1G), de 30-40 μg de EE, ya solo tienen una difusión marginal. Estos ACOS ya se utilizan poco para iniciar una anticoncepción oral. Sin embargo, en las mujeres que los usan, pueden seguir administrándose sin problemas cuando ellas los toleran bien y no desean cambiar.

2.2 Anticonceptivos de segunda generación (G2) Son los primeros gonanos que se crearon.

Los progestágenos de segunda generación corresponden al norgestrel con una dosis de 50 μg de EE; que corresponde al estándar de la década de 1970. Ya no debe utilizarse como anticonceptivo porque la dosis de 50 μg de EE aumenta el riesgo de trombosis venosa (TEV). El riesgo TEV es dos veces más elevado con esa dosis que con una dosis de 30-40 μg de EE asociado a levonorgestrel. Se prescribe ocasionalmente como tratamiento de algunas enfermedades funcionales rebeldes a los ACOS usuales y sigue siendo un tratamiento de referencia de las menorragias graves, en particular en las primeras reglas hemorrágicas en niñas, a menudo en un contexto de trastorno de la coagulación (enfermedad de Von Willebrand, por ejemplo). Luego están los progestágenos que contienen 30-40 μg de EE y, más recientemente, solo contienen 20 μg de EE, que es el ACOS de segunda generación con una dosis más baja. En 2015, un nuevo ACOS de segunda generación obtuvo autorización de comercialización; un anticonceptivo oral que trata de una anticoncepción oral de ciclo llamado «prolongado», que permite una toma continua durante 3 meses sin interrupción. Está compuesto por 84 comprimidos que contienen 150 μg de levonorgestrel y 30 μg de EE y siete comprimidos compuestos de 10 μg de EE y, por lo tanto, debe tomarse de forma continua, sin intervalo libre entre los blísteres. Los ACOS de ciclos prolongados permiten una amenorrea prolongada que es interesante en las pacientes que presentan dismenorrea, endometriosis o síndrome premenstrual marcado. También puede prescribirse en las mujeres que simplemente no quieren tener hemorragias regulares por deprivación. Debido a la disminución del número de períodos de detención, la eficacia anticonceptiva mejoraría al disminuir el riesgo de embarazos debidos a olvidos. Por otra parte, las pérdidas intermenstruales son más frecuentes que con los ACOS usuales.

Las recomendaciones actuales son prescribir estos ACOS 2G como primera elección durante el inicio de una anticoncepción oral combinada. Sin embargo, los progestágenos 2G tienen una actividad androgénica residual que puede empeorar un acné preexistente y constituye un factor limitante en la práctica diaria.

2.3 Anticonceptivos de tercera generación (3G) Corresponden a los gonanos sintetizados más recientemente.

En sentido estricto, son los ACOS que contienen uno de los progestágenos siguientes, introducidos en la década de 1980: norgestimato, gestodeno y desogestrel. Estos progestágenos tienen tres puntos en común: ^- Son derivados de la testosterona, como los progestágenos 1G y 2G. ^- Tienen una actividad antigonadótropa potente, lo cual ha permitido obtener ACOS con 15-20 μg de EE. ^- Aunque derivan de la testosterona, su actividad androgénica es muy baja. Sobre este punto, hay que distinguir los ACOS de tercera generación y la anticoncepción microprogestágena. Los progestágenos de tercera generación utilizados solos (micropíldora Cérazette y sus genéricos, implante Nexplanon) conservan una actividad androgénica residual y pueden empeorar un acné preexistente, al igual que los progestágenos de segunda generación utilizados solos (micropíldora Microval, DIU Miréna). En cambio, los ACOS de tercera generación no empeoran el acné, probablemente porque el estrógeno neutraliza la baja actividad androgénica.

2.4 Anticonceptivos de cuarta generación (4G)

El único punto en común de estos ACOS es que su progestágeno no deriva de la testosterona. Son: ^- ACOS con drospirenona, progestágeno débilmente antiandrogénico que tiene un efecto antimineralcorticoide para disminuir la retención hidrosalina presente en algunas mujeres. ^- Acetato de ciproterona (Diane y sus genéricos), ACOS con una dosis de 35 μg de EE. El acetato de ciproterona es un progestágeno antiandrogénico: inhibe el receptor de la testosterona y además tiene una actividad antiandrogénica periférica (inhibición de la 5-alfa-reductasa) y bloquea el receptor de 3α3β Androstenediol glucouronido. ^- ACOS con estradiol: su preparación fue una proeza farmacológica, pero la atracción de la innovación quedó eclipsada por el descrédito sobre los ACOSs 3G/4G.

El estradiol tiene una semivida corta, que se prolonga mediante la micronización, y se acumula poco en los tejidos periféricos (al contrario que el EE, que tiene una semivida larga y una acumulación importante). Su impacto hepático es menos importante que el del EE. Los datos biológicos sugieren que las modificaciones inducidas por el estradiol, a la dosis utilizada en estos ACOS, son compatibles con las obtenidas con 10 μg de EE. Dos ACOS con estradiol (Figura 2): ·

Tetrafásico, cuyo progestágeno es el dienogest; ·

Monofásico, cuyo progestágeno es el acetato de nomegestrol⁴.

III. Mecanismo de acción

Los anticonceptivos orales (ACOS) tienen varios mecanismos de acción, incluida la supresión de la hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica (GnRH) y de la secreción de gonadotropina hipofisaria. El mecanismo más importante para proporcionar anticoncepción es la inhibición del aumento de la hormona luteinizante (LH) en el ciclo medio, de modo que no ocurre la ovulación. Los anticonceptivos orales de combinación son potentes en este aspecto, pero las píldoras de progestina sola no lo son5, 6.

La principal consecuencia de la administración de estrógeno y gestágeno durante el ciclo menstrual es la supresión de la ovulación al inhibir la síntesis de gonadotrofinas a nivel hipofisario e hipotalámico (Fig. 1). Los dos componentes presentan particularidades en su acción anticonceptiva. El estrógeno inhibe la producción de FSH y así la foliculogénesis y potencia el efecto de los gestágenos. El gestágeno inhibe la producción de LH y su pico preovulatorio. Adicionalmente, existen otros mecanismos anticonceptivos mediados por las hormonas administradas; estos mecanismos son determinantes en los beneficios no contraceptivos. El estrógeno estabiliza el endometrio ayudando al gestágeno a mantener el control del ciclo. El efecto gestagénico sobre el moco cervical, la función tubárica y el endometrio conlleva una dificultad de receptividad de los mismos a los gametos e impide la fecundación. Debido a que el componente estrogénico potencia la acción anticonceptiva del componente gestagénico (probablemente aumentando el nivel intracelular de receptores de progesterona), solo se requiere una dosis mínima de estrógenos para mantener la eficacia de los ACOS.

La píldora que contiene solo gestágenos contiene una pequeña cantidad de gestágeno (minipíldora), aproximadamente un 25% de los anticonceptivos combinados clásicos. El mecanismo de acción anticonceptivo es mucho más dependiente de la alteración del moco cervical y de la decidualización del endometrio que de la supresión de las gonadotrofinas. Aproximadamente el 40 a 50% de las pacientes ovula en algún momento del ciclo. La acción en Anticoncepción Oral sobre el moco tarda de 2 a 4 horas en ser eficaz y dura aproximadamente 22 horas, por lo que es importante insistir en mantener una misma hora de toma².

IV. Beneficios no anticonceptivos

Alteración del ciclo menstrual

^- Menorragia ^- Dismenorrea ^- Síndrome disfórico premenstrual ^- Migraña menstrual

Hiperandrogenismo

^- Acné ^- Hirsutismo

Desórdenes ginecológicos

^- Sangrados por leiomiomas ^- Dolor por endometriosis⁷

V. Contraindicaciones

Absolutas

• Sospecha de embarazo. • Sangrado vaginal o uterino anormal de causa desconocida. • Enfermedad cardiovascular o con factores de riesgos conocidos. • Historia anterior de trombosis de cualquier tipo. • Trombofilia hereditaria (por ejemplo, factor V Leiden). • Desórdenes del metabolismo lipídico. • Migraña focal o crescendo o migraña que requiere tratamiento con ergotamina. • Hepatopatía activa, adenoma o carcinoma hepático. • Sospecha o conocimiento de neoplasia mamaria o de tracto genital. • Pemphigus gestationis, sordera otosclerótica deteriorante o ictericia colestática durante el embarazo. • Enfermedad trofoblástica reciente, hasta que regresen los niveles elevados de hCG. • Enfermedad de la vesícula. • Psicosis o depresión severa (si no existe ningún otro problema, puede ser una contraindicación relativa). • 2 a 4 semanas antes de cirugía mayor o de las extremidades inferiores. • Colitis ulcerosa o Crohn con ataques severos. • Porfiria. • Fumadoras mayores de 35 años.

VI. Reacciones adversas

Los estudios sobre efectos adversos mejor conocidos se refieren a los anticonceptivos de primera generación, que utilizaban dosis altas de estrógenos y progestágenos con efectos androgénicos. En la actualidad, los ACOS han

Relativas

Depresión • Migrañas • Epilepsia • Miomatosis Uterina • Otosclerosis • Várices • Obesidad • Nefropatías • Diabetes gestacional o prediabetes • Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn • Interacciones medicamentosas • Lactancia • Galactorrea • Adenomas hipofisarios evolucionado hacia preparados con dosis de estrógenos mucho más bajas, progestágenos que carecen de efectos androgénicos o incluso tienen efectos antiandrogénicos, por lo que las complicaciones reales de los anticonceptivos actuales han disminuido la incidencia de complicaciones graves. Las reacciones adversas más frecuentes, aunque menos graves, y que en general desaparecen tras las primeras administraciones, son:

• Náuseas, que a veces llegan a vómitos, especialmente con los anticonceptivos hormonales (AH), que contienen altas dosis de estrógenos; este síntoma mejora al cabo de los dos o tres primeros meses.

Para paliar sus molestias puede recomendarse un cambio en el horario de la toma. • Mastalgias transitorias; si persisten se debe recomendar la remisión al ginecólogo con el fin de modificar el AH a un preparado de menor dosis o con otro progestágeno. • Aumento de peso, retención de líquidos que se puede explicar por el aumento del cortisol plasmático y disminución de la excreción de 17-OH y 17-cetoesteroides y aldosterona, que producen los estrógenos.

• Cefaleas, desencadenadas por el efecto de los estrógenos sobre la aldosterona.

• Mareo o aturdimiento. • Manchados irregulares (Spotting). Si

aparecen al inicio del tratamiento, deben ceder espontáneamente tras los primeros meses. Sin embargo, la aparición de sangrado tras meses o años de uso obliga a descartar una infección subyacente, embarazo o patología de cérvix. En la mayoría de los casos estos problemas de inseguridad son los responsables del abandono del tratamiento. Estos efectos secundarios menores se detallan en la tabla 1⁸:

VII. Enfermedad tromboembólica venosa (TEV)

Las mujeres que usan anticonceptivos orales combinados de estrógeno y progestina (ACOS) tienen un riesgo dos a cuatro veces mayor de Tabla 1. Síntomas de exceso o déficit de estrógenos y progestágenos.

tromboembolismo venoso (TEV) en comparación con las no usuarias.

Aunque la reducción del contenido de esteroides en los anticonceptivos orales ha mejorado la seguridad y el perfil de efectos secundarios de la píldora, no se ha eliminado el mayor riesgo de trombosis venosa. En general, el menor riesgo de TEV se observa con los anticonceptivos de estrógeno y progestina que contienen levonorgestrel, un progestágeno de segunda generación⁹(ver Tabla 2).

7.1 Tipo de progestina

Varios estudios y metanálisis han informado un mayor riesgo de TEV con algunos de los ACOS de tercera generación (desogestrel y gestodeno, pero no norgestimato) en comparación con el levonorgestrel, un progestágeno de segunda generación. Además, dos progestinas antiandrogénicas (drospirenona y acetato de ciproterona) se han asociado con un aumento similar en el riesgo de TEV. Sin embargo, el exceso de riesgo absoluto es pequeño y se considera médicamente aceptable dados los muchos beneficios de los anticonceptivos hormonales combinados. La evidencia del rol del tipo de progestina en el riesgo de TEV incluye lo siguiente:

En una revisión sistemática de 2014 y metaanálisis de 26 estudios, la incidencia de TEV entre las no usuarias de AO de dos estudios de cohortes incluidos fue de 0,19 y 0,37 por 1000 años-mujer. El uso de AOC aumentó el riesgo de TEV (riesgo relativo [RR] 3,5, IC del 95%: 2,9-4,3). El RR de TEV para AOC que contenían etinil estradiol (30 a 35 mcg) con gestodeno, desogestrel, acetato de ciproterona o drospirenona fue similar y aproximadamente 50 a 80 por ciento mayor que los AOC que contienen levonorgestrel. El riesgo absoluto de un evento aún era bajo, incluso para las progestinas asociadas con mayor riesgo. Por ejemplo, el uso de anticonceptivos orales con Tabla 2. Criterios médicos de elegibilidad en enfermedad tromboembólica venosa de los EE. UU. Para el uso de anticonceptivos¹⁰:

drospirenona daría lugar a 0,6 a un evento adicional relacionado con el TEV por cada 1000 años-mujer.

Un estudio de casos y controles de 2015 que incluyó a más de 10.000 mujeres con TEV primario reportó un riesgo 2,3 veces mayor de TEV en mujeres que toman píldoras que contienen levonorgestrel en comparación con un mayor riesgo de TEV en mujeres que toman píldoras que contienen norgestimato (OR, 2,53), noretisterona (OR, 2,56), gestodeno (OR, 3,64), drospirenona (OR, 4,12), ciproterona (OR, 4,27) y desogestrel (OR, 4,28)⁹. En 2012, según los datos disponibles, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) agregó una etiqueta revisada a todos los AOC que contienen drospirenona, indicando que pueden asociarse con un riesgo tres veces mayor de TEV en comparación con ACOS con levonorgestrel y algunos otros progestinas. La FDA no aconseja a las mujeres que dejen de usar anticonceptivos orales que contienen drospirenona, pero sugiere que se evalúe el riesgo de TEV de un individuo antes de comenzar, en un nuevo usuario de AOC, o antes de considerar el uso de una mujer que haya estado en un AOC que no contenga drospirenona. Por último, la advertencia señala que el riesgo de TEV con drospirenona es pequeño y aún menor que el riesgo de TEV durante el embarazo. Un estudio estimó que 9.000 mujeres necesitarían ser tratadas con un AOC con drospirenona para ver un caso adicional de TEV⁹.

En 2011, la Agencia Europea de Medicamentos también concluyó que las píldoras anticonceptivas que contienen drospirenona tienen un mayor riesgo de TEV, pero señaló que el riesgo general de coágulos sanguíneos de cualquier método anticonceptivo sigue siendo pequeño y no aconseja a las mujeres que dejen de tomar píldoras que contengan drospirenona. La resistencia adquirida a la proteína C reactiva o activada se ha sugerido como un mecanismo por el cual los anticonceptivos orales de tercera generación podrían predisponer a la TEV. Además, las progestinas de tercera generación y de segunda generación tienen diferentes efectos sobre la vía anticoagulante. Se ha sugerido que las progestinas de segunda generación, como el levonorgestrel, son más efectivas que las progestinas de tercera generación, como el desogestrel, para contrarrestar los efectos trombóticos del estrógeno⁹ (ver tabla 3).

7.2 ACOS y trombofilias hereditarias

El enfoque para la consejería anticonceptiva de estrógenos y progestinas para una mujer con trombofilia heredada se basa en la historia personal de TEV, la trombofilia específica y la historia familiar de enfermedad tromboembólica venosa. En comparación, los Criterios de Elegibilidad Médica de los Estados Unidos para Uso de Anticonceptivos no brindan recomendaciones separadas basadas en la trombofilia específica y describen los métodos de estrógeno-progestina como riesgos inaceptables para la salud cuando se usan en mujeres con mutaciones Tabla 3. ACOS y los riesgos de TEV asociados.

trombogénicas conocidas (factor V Leiden [FVL], mutación de protrombina, proteína S o C, o deficiencia de antitrombina). Los detalles de los antecedentes familiares de TEV tampoco se consideran (Tabla 4)¹¹.

Riesgo de trombosis venosa

Tanto el uso de anticonceptivos orales combinados como la trombofilia hereditaria aumentan el riesgo de TEV por encima del valor inicial. Los riesgos absolutos son difíciles de determinar debido al pequeño número de estos eventos en mujeres jóvenes, incluso aquellas con factores de riesgo para TEV.

Una revisión sistemática de 2007 de estudios comunitarios y de cohortes metodológicamente aceptables concluyó que la estimación más válida de la incidencia de TEV de fondo en mujeres jóvenes era de 5 a 10 por 10.000 mujeres-años, que es más alta que el rango de referencia de 0,5 a 1 por 10.000 años-mujer a menudo utilizado como el riesgo inicial para controles no usuarias en estudios de riesgo de TEV en usuarias de anticonceptivos hormonales. La mayoría de los datos sobre el riesgo de TEV en usuarias de anticoncepción con estrógeno-progestina se derivaron de estudios de usuarias de AOCS, pero generalmente se aplican a otras preparaciones de estrógeno-progestina. Los estudios observacionales han informado consistentemente un riesgo aumentado de dos a siete veces de TEV en usuarias de AOCS en comparación con las no usuarias, pero el riesgo varía según la dosis de estrógeno y también puede depender del tipo de estrógeno y progestina.

Los siguientes estudios muestran que el riesgo de TEV es de 1,5 a 2 veces mayor en mujeres que usan AOC de tercera generación que en aquellas que usan AOCS de segunda generación¹¹:

• Un estudio de casos y controles de 2015 que incluyó a más de 10.000 mujeres con TEV reportó un aumento de 3,64 a 4,28 en riesgo de TEV en mujeres que tomaron AOCS que contenían desogestrel, gestodeno, ciproterona o drospirenona en comparación con un 2,38 de aumento en el riesgo de TEV en mujeres que tomaron AOCS con levonorgestrel. • Otro estudio determinó el riesgo de TEV para las pacientes que toman AOCS con la misma dosis de estrógeno y el tiempo de uso, pero con diferentes progestinas.

Utilizando levonorgestrel como referencia, las tasas de frecuencia de TEV para otras progestinas fueron: noretisterona 0,98, norgestimato 1,19, desogestrel 1,82, gestodeno 1,86, drospirenona 1,64 y ciproterona 1,88. Otros estudios, sin embargo, no sugieren un aumento del riesgo con progestinas de tercera generación. El estrógeno implicado en estas y Tabla 4. Prevalencia de trombofilia hereditaria y riesgo de TEV asociado.

otras evaluaciones es etinilestradiol. No se sabe si los estrógenos como el 17 beta estradiol aumentan el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP).¹² El mayor riesgo de TEV asociado con AOCS es incluso mayor en las usuarias con trombofilia hereditaria, y más alto en las usuarias con dos o más defectos trombofílicos diferentes u homocigosis por un defecto único. En el estudio de trombofilia de Leiden, los riesgos relativos de un primer episodio de TEV en controles normales, usuarias de AOCS, portadoras de FVL, portadoras de FVL que usan AOCS y homocigotos de FVL usando AOCS fueron aproximadamente 1, 4, 7, 35 y 100, respectivamente.

Para todas las mujeres, el riesgo de TEV aumenta sustancialmente en el embarazo/ posparto, y este riesgo es mayor que durante el uso de la anticoncepción con estrógenoprogestina. Los riesgos absolutos, relativos y comparativos de TEV se ilustraron en un estudio de cohortes retrospectivo de 798 familiares femeninas de pacientes consecutivas (probandos) con TEV y una trombofilia hereditaria. De esta cohorte, 301 mujeres tenían una mutación del gen FVL o protrombina (defecto genético único [n = 251], defecto genético combinado [n = 50]) y 50 mujeres tuvieron un primer episodio de TEV. Los principales hallazgos fueron: • La incidencia de TEV en mujeres sin trombofilia, una sola o combinada fue 0,13, 0,35 y 0,94 por 100 años-persona, respectivamente. • La incidencia de tromboembolismo venoso en mujeres sin trombofilia, una sola o combinada con anticoncepción con estrógeno-progestina fue de 0,19, 0,49 y 0,86 por 100 píldoras-año, respectivamente. • La incidencia de TEV en mujeres sin trombofilia, única o combinada durante el embarazo/posparto fue de 0,73, 1,97 y 7,65 por 100 años-embarazo, respectivamente. Los datos muestran que estas trombofilias hereditarias se asocian con una incidencia absoluta moderada de TEV en ausencia de anticoncepción hormonal o embarazo. El riesgo de TEV en las usuarias de anticoncepción de estrógeno y progestina se aumenta en mujeres con una mutación sola o combinada en comparación con las mujeres sin trombofilia hereditaria (razón de riesgo ajustada 2,2, IC 95% 1,1 a 4,0) y aumentó altamente durante el embarazo/posparto (índice de riesgo ajustado 16,0, IC 95% 8,0-32.2). Cabe señalar, sin embargo, que las mujeres sin trombofilia hereditaria están en mayor riesgo de tromboembolismo venoso durante el embarazo que las mujeres no embarazadas con un único defecto trombofílico que usan anticonceptivos de estrógeno y progestina. Las limitaciones del estudio fueron que algunos TEV no se establecieron mediante técnicas objetivas, no se analizaron todos los parientes para detectar todos los defectos trombofílicos y el sesgo de recuerdo.

Para un grupo hipotético de 100.000 mujeres mayores de un año, los autores estimaron que el número total de TEV en mujeres con un defecto trombofílico sería de 586 en usuarias de condones y de 556 en usuarias de estrógeno y progestina sin un defecto trombofílico. Las usuarias de estrógeno-progestágeno tuvieron una tasa levemente menor de TEV que las usuarias de condones porque estas últimas tenían muchas más probabilidades de tener un embarazo no deseado. Este modelo resalta la importancia de explicar el fracaso de la anticoncepción (es decir, el embarazo), así como el riesgo de TEV relacionado con la anticoncepción al considerar el riesgo general de TEV¹¹.

Asesoramiento individualizado basado en el riesgo

Las contraindicaciones y los riesgos asociados con el uso de anticonceptivos con estrógeno y progestina deben discutirse con todas las mujeres. Los problemas específicos para mujeres con antecedentes de TEV o antecedentes personales o familiares de trombofilia se revisan a continuación.

A. Antecedentes personales de trombosis venosa

Se recomienda no iniciar o continuar los anticonceptivos con estrógeno-progestina después de un episodio trombótico previo debido al riesgo de TEV recurrente. Esto se aplica a los TEV provocados y no provocados, pero el riesgo de recurrencia es mayor si el episodio no fue provocado.

• En circunstancias especiales (p. ej., mujeres con dismenorrea refractaria severa, endometriosis o dolor pélvico) donde no existe una alternativa terapéutica satisfactoria, se puede usar anticoncepción con estrógeno-progestina si también se administra terapia de anticoagulación. Este enfoque está de acuerdo con el Comité Científico y de Normalización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos, pero difiere de las directrices de la Organización Mundial de la Salud 2015, que establecen que la anticoncepción que contiene estrógenos es un riesgo de salud inaceptable durante el tratamiento anticoagulante de TEV. El apoyo para el uso de anticonceptivos hormonales en mujeres tratadas por TEV proviene en parte de un estudio de más de 1800 mujeres de menos de 60 años (edad promedio 41,3 años) que recibieron rivaroxabán o antagonista de enoxaparina/vitaminaK (AVK) para TEV confirmado. En este estudio, no hubo diferencias en las tasas de TEV recurrente entre las mujeres con y sin terapia hormonal, las mujeres que recibían estrógeno-progestina o la terapia con progestina sola, o las mujeres que recibían terapias de rivaroxabán o enoxaparina/ AVK. Las mujeres que recibieron rivaroxaban informaron el doble de frecuencia de sangrado uterino anormal en comparación con las mujeres que recibieron enoxaparina/AVK. La terapia de anticoagulación con warfarina debe ser monitoreada de cerca para asegurar que la Razón Internacional Normalizada esté en el rango deseado (rango objetivo 2 a 3). La adherencia a la medicación es de importancia crítica si se prescribe un anticoagulante oral directo (p. ej., Rivaroxaban) debido a una semivida relativamente corta y la falta de requisitos para la monitorización de la coagulación en el laboratorio¹¹.

B. Historial familiar, pero no personal, de TEV

Idealmente, la mujer podrá descubrir si su pariente clínicamente afectado tiene un defecto trombofílico hereditario.

• Si se ha documentado una deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C en un pariente de primer grado con antecedentes de TEV, creemos que la anticoncepción con estrógeno-progestágeno está contraindicada si la paciente también porta el defecto, pero es aceptable su uso si la paciente no es portadora. • Si un familiar de primer grado tiene un historial de TEV asociado con la FVL o la mutación de protrombina, no consideramos que la anticoncepción con estrógenoprogestina esté absolutamente contraindicada si la paciente es heterocigota para el mismo defecto y no tiene antecedentes personales de TEV, pero tendemos a desalentar su uso. Recomendamos no usar anticonceptivos con estrógenos y progestinas en mujeres homocigotas para FVL o mutación de protrombina o con una mutación combinada (FVL y mutación de protrombina). También desaconsejamos los métodos potencialmente más trombogénicos de la anticoncepción con estrógeno y progestina, como el parche transdérmico y el anillo vaginal anticonceptivo. • Si varios familiares de primer grado tienen antecedentes de TEV (especialmente a una edad más temprana, es decir, antes de los 50 años) pero no hay evidencia de trombofilia hereditaria, ellos y la paciente pueden tener una condición protrombótica aún no identificada que los coloca en aumento del riesgo de TEV. Sugerimos que estas mujeres eviten la anticoncepción combinada de estrógeno y progestina. Sin embargo, después de un asesoramiento adecuado, las mujeres que valoran más la efectividad y la conveniencia de estos anticonceptivos que el riesgo incierto de TEV pueden optar por usar estos medicamentos. No recomendamos métodos anticonceptivos de estrógeno y progestina potencialmente más trombogénicos, como el parche transdérmico y el anillo vaginal anticonceptivo. Si varios parientes de primer grado tienen antecedentes de TEV pero no se ha probado trombofilia hereditaria y el cribado de la paciente detecta defectos genéticos únicos o múltiples, esta información es útil para equilibrar los riesgos y beneficios de los anticonceptivos de estrógeno-progestina y tomar una decisión anticonceptiva, como se describe para las diversas mutaciones trombofílicas en los párrafos anteriores¹¹.

C. Sin antecedentes personales o familiares de TEV, pero pruebas positivas para trombofilia hereditaria

Mientras que las portadoras asintomáticas de trombofilias heredadas tienen un riesgo relativo mayor de TEV, el riesgo anual absoluto de TEV es bajo para las mujeres con deficiencias leves (factor heterocigoto V Leiden (FVL) o mutación de protrombina). • Estamos a favor de un anticonceptivo no hormonal o solo de progestina sobre los AOCS para mujeres con trombofilia hereditaria. Sin embargo, las mujeres con trombofilia leve y una fuerte razón para usar AOCS (p. ej., dolor refractario por endometriosis) pueden optar por usar estos medicamentos después de un asesoramiento adecuado con respecto a sus riesgos y beneficios. Informamos a las mujeres heterocigotas para FVL pero sin antecedentes personales o familiares de TEV de un 0,29 por ciento estimado de aumento en el riesgo de TEV si usan anticoncepción con estrógeno-progestina en comparación con un riesgo basal aumentado de TEV del 0,06 por ciento de la trombofilia sola. Aconsejamos no utilizar métodos potencialmente más trombogénicos de la anticoncepción con estrógeno y progestina, como el parche transdérmico y el anillo vaginal anticonceptivo. Dado que las mujeres con trombofilias más graves (deficiencia de antitrombina, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, heterocigosidad doble u homocigosis del factor V de Leiden y mutación de protrombina G20210A) tienen un riesgo absoluto mucho mayor de tromboembolismo venoso con el uso de AOC, recomendamos encarecidamente que usen medicamentos anticonceptivos sin estrógenos¹¹.

7.3 Elección del anticonceptivo oral con estrógeno-progestina

Si se receta anticoncepción oral con estrógeno-progestina, sugerimos el uso de una dosis baja de estrógeno (10 a 20 ug de etinilestradiol). Disminuir la dosis de etinilestradiol de 35 ug a 20 o 10 ug teóricamente debe asociarse con menos eventos tromboembólicos, pero esto no se ha demostrado ni se ha comprobado que el uso de estradiol «natural», en lugar de etinilestradiol, reduzca el riesgo de TEV. El grado de aumento del riesgo de TEV con las progestinas de tercera generación es controvertido, pero sugerimos el uso de una progestina de primera o segunda generación, como noretindrona, acetato de noretindrona, levonorgestrel o diacetato de etinodiol. En mujeres con un defecto protrombótico hereditario, el TEV en el primer año de uso de AOC es 10 veces mayor que en años posteriores. Como se discutió anteriormente, desaconsejamos métodos potencialmente más trombogénicos de la anticoncepción con estrógeno y progestina, como el parche transdérmico y el anillo vaginal anticonceptivo¹¹.

7.4 Mujeres después del parto

Después del parto, las mujeres tienen un riesgo elevado de TEV, independientemente del estado de trombofilia hereditaria. Para las mujeres con un riesgo elevado de TEV tanto del embarazo como de la trombofilia hereditaria, las opciones anticonceptivas posparto con riesgo de TEV bajo o nulo incluyen métodos de barrera, dispositivos intrauterinos (cobre o levonorgestrel), progestágenos orales (es decir, noretindrona) e implantes de etonogestrel. En general, los anticonceptivos que contienen estrógenos se evitan por completo para las mujeres posparto con trombofilias hereditarias graves y se evitan durante al menos seis semanas para las mujeres con trombofilias hereditarias leves¹¹.

VIII. Conclusiones

• Los ACOS se han clasificado en primera, segunda, tercera generación y cuarta generación.
• Los ACOS tienen como mecanismos de acción, la supresión de la hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica (GnRH) y la secreción de gonadotropinas hipofisarias. · Las principales indicaciones no anticonceptivas de los ACOS son el manejo de las alteraciones menstruales, hiperandrogenismo y desórdenes ginecológicos. · Las contraindicaciones absolutas de los ACOS son embarazo, hepatopatía activa, antecedente de trombofilias, enfermedad cardiovascular y fumadoras de 35 o más años de edad. · Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas, cefaleas, manchado o spotting y aumento de peso. · Las mujeres que usan ACOS tienen un riesgo 2 a 4 veces mayor de tromboembolismo venoso (TEV) en comparación con las no usuarias. · El menor riesgo de TEV se observa con los anticonceptivos de estrógeno y progestina que contienen levonorgestrel.
• Se sugiere el uso de una dosis baja de estrógeno de 10 a 20 ug de etinilestradiol. · Los anticonceptivos que contienen estrógenos se evitan por completo para las mujeres posparto con trombofilias hereditarias graves y durante al menos seis semanas para las mujeres con trombofilias hereditarias leves.

IX. Bibliografía

¹. Anticoncepción oral, Dialnet, 2003.

². Guía Práctica en Anticoncepción Oral Basada en la evidencia. Dr. Rafael Sánchez Borrego Dr. Oscar Martínez Pérez. Con el aval de la SEC. ³. Baerwald AR, Olatunbosun OA, Pierson RA.

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Afiliaciones y notas

* Residente 3.^er año Ginecología y Obstetricia. U. Chiclayo-Perú. Rotante Clínica Endocrino-ginecológica. ** Residente 1.^er año Ginecología y Obstetricia. UIS Bucaramanga, Colombia. Rotante Clínica Endocrino-ginecológica. ** Ginecólogo endocrinólogo. Profesor titular y distinguido. Clínica Endocrino-ginecológica. Depto. Ob Gin. Universidad del Valle.

Estas prevalencias y estimaciones de riesgo se agregaron de múltiples estudios. Consulte el contenido de UpToDate sobre trombofilias heredadas específicas para obtener más información sobre los factores de riesgo, las indicaciones para las pruebas y la administración. Para FVL y protrombina G20210A, los valores se refieren a heterocigotos. Si el individuo es homocigoto para el defecto, se espera que el riesgo de TEV sea considerablemente mayor. El riesgo de TEV también depende de otros factores, como la edad y las comorbilidades.

* Se aplica a poblaciones caucásicas; la prevalencia es mucho menor en otros grupos. TEV: tromboembolismo venoso; AT: antitrombina; FVL: factor V Leiden.