Eficacia de una dosis diaria de un extracto estandarizado de isoflavonas de soya rico en daidzeína en el alivio de síntomas relacionados con la menopausia. Un estudio prospectivo

Introducción

La menopausia, aunque es un proceso fisiológico, afecta profundamente la calidad de vida de la mujer por los síntomas que la acompañan, en especial los vasomotores o sofocos, los cuales pueden presentarse aun en la etapa de la premenopausia. Los sofocos son el trastorno más común; afectan a un poco más del 80% de las mujeres menopáusicas y a un 25% de ellas les durarán cinco años o más. Otros síntomas frecuentes en la menopausia son los trastornos neurosíquicos (astenia, insomnio, depresión, ansiedad, irritabilidad), alteraciones del sueño, disminución de la libido, dispareunia por sequedad vaginal, aumento de peso, artralgias, entre otros.

Los fitoestrógenos en la naturaleza son muy diversos, constituyen un grupo variado de principios activos, de diversa estructura química, y están presentes en muchas especies vegetales (soya, té, cereales, legumbres). Las isoflavonas son el grupo de fitoestrógenos más abundante y más importante considerando su actividad biológica, pues además de su actividad estrogénica débil se les ha demostrado otras propiedades, como acción antioxidante, hipolipemiante y antineoplásica¹. Las isoflavonas más conocidas y estudiadas son la genisteína, daidzeína y gliciteína, y las tres se encuentran presentes en la soya, resaltando que la daidzeína se encuentra en mayor proporción en el hipocotíleo de la planta, y es el equol su principal metabolito^2,3. Desde hace muchos años se han usado diversos fitoestrógenos, en especial los derivados de la soya, como una alternativa para aliviar los síntomas relacionados con la menopausia. Se ha discutido mucho sobre las dosis, la concentración de los componentes y su aporte en equol, reconocido como el metabolito más activo, así como la vida media de cada uno de los fitoestrógenos empleados^8,11,15, siempre buscando cuál de todas las alternativas disponibles es la mejor en el control de los síntomas; a la fecha las isoflavonas derivadas de la soya han demostrado mejor soporte científico alrededor de su uso, aunque no se ha definido un solo esquema para ser validado como el más adecuado. Hoy por hoy las investigaciones publicadas con isoflavonas estandarizadas de soya (Phytosoya®) revelan una mejor seguridad de uso, y con resultados validados en el control de la sintomatología climatérica^4-7,9,10. Otro de los aspectos que contribuye a la confusión generada en las publicaciones se relaciona con reconocer y definir cuál escala o índice se emplea para evaluar los síntomas en las pacientes estudiadas y por ende comparar el impacto de una o varias terapias, y aunque llegan a ser diversas las escalas de valoración clínica que se han utilizado a lo largo de los últimos años, la Escala de Puntuación de Menopausia (MRS por sus siglas en inglés: Menopause Rating Scale) permite dividir los síntomas en distintas esferas, empezando por la somática, que incluye los síntomas vasomotores^3,12.

Existen varios estudios aleatorios y controlados que han evaluado el efecto de los fitoestrógenos derivados de la soya en el alivio de los síntomas vasomotores^4-6. Muchos de ellos han demostrado contundentemente que su efecto supera al placebo, en especial cuando se manejan para el control de los síntomas vasomotores clasificados como leves a moderados, proceso clínico sustentado para los estudios que utilizaron extractos estandarizados de isoflavonas de soya, donde la reducción observada en la sintomatología no es inmediata sino que progresa llegando a ser máxima cerca de las 12 semanas, para lo cual se ha utilizado Phytosoya®, un extracto estandarizado de soya rico en daidzeína a una dosis de 70 mg diarios repartidos en dos tomas, demostrando una alta efectividad. Se cree que es posible que el empleo de dosis más bajas de estos compuestos, y administrándose en una sola toma diaria, puedan ser eficaces en el alivio de los síntomas climatéricos que afectan la calidad de vida de miles de pacientes^4,7,9,10,13. En este estudio se pretende evaluar la utilidad de una dosis diaria de un extracto estandarizado de isoflavonas de soya, rico en daidzeína, en el alivio de los síntomas vasomotores relacionados con la menopausia y la mejoría de la calidad de vida.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio prospectivo multicéntrico, cuasi experimental, con mediciones antes y después de la exposición a un extracto estandarizado de isoflavonas de soya, en cinco ciudades de Colombia (Bogotá, Bucaramanga, Cali, Ibagué y Medellín) desde octubre de 2011 hasta abril de 2012, seleccionando mujeres que asistían a consulta médica con ginecología. Los criterios de inclusión fueron pacientes con menopausia natural, determinada por más de 12 meses de amenorrea y/o un nivel de FSH superior a 40 UI/ml, con edades entre 40 y 65 años, con menos de cinco años refiriendo sintomatología climatérica, quienes no habían recibido en los tres meses previos terapia hormonal de reemplazo, residentes en la ciudad de inclusión al estudio, que aceptaron ser incluidas mediante consentimiento informado escrito. Se excluyeron pacientes que tuviesen comorbilidades (enfermedad psiquiátrica, hipertensión arterial no controlada o hipertensas recibiendo clonidina o alfa-metildopa, así como aquellas con diabetes mellitus u obesidad mórbida) o mujeres con contraindicaciones para el medicamento (antecedente personal de cáncer de mama, antecedente o sospecha de cualquier evento trombótico o tromboembólico, alteraciones hepáticas activas, sangrado genital de causa no establecida, sospecha de embarazo)^5,6.

Una vez la paciente aceptó ser incluida en el estudio, se le ordenaron exámenes básicos (mamografía, lípidos séricos, glicemia, TSH) por parte de su médico ginecólogo tratante, quien le informó acerca del propósito del estudio previamente y la posibilidad de retirarse del mismo cuando así lo decidiese. Todos los exámenes debían estar en rangos de normalidad y no podían relacionarse con alguna alteración mórbida no controlada. Se administró durante mínimo 12 semanas, una dosis diaria de una tableta con 35 mg de isoflavonas estandarizadas de soya (Fitoflavona®), la cual contiene 50% de daidzeína, 30% de gliciteína y 20% de genisteína⁶. Previo al inicio del medicamento, corroborándose que los exámenes paraclínicos solicitados se encontrasen en rangos de normalidad, se realizó una evaluación de la calidad de vida, mediante autoaplicación por parte de la paciente de la encuesta Menopause Rating Scale (MRS), y a quienes posteriormente se les aplicó nuevamente la misma encuesta a las 4 y a las 12 semanas después de iniciada la terapia. De esta manera, se realizaron tres evaluaciones para cada paciente: T0 (visita inicial), T1 (visita de seguimiento, al mes) y T2 (visita final, al tercer mes); adicionalmente, en cada visita de control las pacientes fueron valoradas por su médico tratante, quien evaluaba si había presencia de efectos indeseables; además a cada paciente se le solicitó que registrase en un «diario» cualquier molestia particular que experimentase durante el tiempo de consumo del medicamento. La Escala de Puntuación de Menopausia (MRS) es un instrumento específico de calidad de vida (QoL) diseñado en 1990 y validado inicialmente en Alemania y en idioma alemán. Posteriormente fue adaptada culturalmente y validada en 25 idiomas, entre ellos el español. Ha sido aplicada en diferentes países de Latinoamérica, con un coeficiente alfa de cronbach de 0,85 similar a la validación en el idioma original, con adecuada consistencia interna y validez de constructo^16,17.

La MRS consta de 11 preguntas (gráfica 1) relacionadas con síntomas propios de la menopausia que representan tres dominios: somático-vegetativo, sicológico y urogenital. Cada pregunta puede ser calificada por la paciente desde 0 hasta 4 (0 síntoma no presente, 1 leve, 2 moderado, 3 grave y 4 extremadamente grave), para una calificación final entre 0 y 44, que finalmente clasifica la paciente en 4 grados diferentes de severidad, así: asintomática (0-4), sintomatología leve (5-8), moderada (9-16) y severa (> 17). El dominio somático-vegetativo se evalúa mediante 4 preguntas (1, 2, 3 y 11) para una puntuación entre 0 y 16 y una severidad clasificada como: asintomática (0-2), sintomatología leve (3-4), moderada (5-8) y severa (> 9; el dominio sicológico se evalúa mediante las preguntas 4, 5, 6 y 7, para una puntuación entre 0 y 16 y una severidad clasificada como: asintomática (0-1), sintomatología leve (2-3), moderada (4-6) y severa (> 7); y el dominio urogenital se evalúa mediante las preguntas 8, 9 y 10 para una puntuación entre 0 y 12 y clasificación de severidad como: asintomática (0), sintomatología leve (1), moderada (2-3) y severa (> 4). Cada paciente en las tres visitas llenaba la información de la escala MRS durante la consulta médica.

Análisis estadístico

La recolección de la información se realizó en un formato diseñado para tal fin por parte del médico que incluyó a cada paciente y se les aportó el cuestionario MRS, el cual fue autodiligenciado por cada una de las pacientes. La información se digitó en Excel 2011 y posteriormente fue transportada a Stata 8 para su análisis. La variable edad se presenta por grupos etarios con su frecuencia absoluta y relativa, y la calidad de vida se analiza en categorías de acuerdo con los dominios presentados y la escala total; el cambio en el puntaje obtenido antes de la administración del extracto de soya estandarizado y después en cada seguimiento se analizó mediante la prueba de rango con signo de Wilconxon y con la prueba de Chi cuadrado o exacta de Fisher de acuerdo con el número de casos esperados en cada una de las celdas. Se consideró como diferencia estadísticamente significativa un valor de p < 0.05.

Resultados

Durante la primera fase se incluyeron 120 pacientes, de las cuales 19 abandonaron el estudio antes del primer control, 6 antes del segundo control, y 95 completaron todo el esquema de seguimiento hasta el final programado. La edad promedio (D.S.) fue de 51.12 (4.43) años, con un rango entre 43 y 63 años. Todas las pacientes tenían menos de 5 años de haber entrado en su falla ovárica definitiva (menopausia) y ninguna de ellas requirió ser evaluada con niveles de FSH, antes ni después. Las características de ingreso de las pacientes al estudio se presentan en la tabla 1.

La mayor parte de las pacientes (44.21%) ingresaron al grupo con sintomatología severa de acuerdo al MRS y un 7.37% ingresaron al grupo de asintomáticas; sin embargo, el comportamiento fue diferencial para cada uno de los dominios, siendo la sintomatología severa más frecuente en el dominio urogenital (52.63%) y menos en el dominio somático (28.42%). Durante el seguimiento al primer y tercer mes se reportó disminución en la severidad de los síntomas climatéricos relacionados por las pacientes en el puntaje total y para cada uno de los dominios. En la tabla 2 se presenta la frecuencia de severidad de síntomas totales durante el seguimiento, con un aumento importante en la proporción de pacientes que se tornaron asintomáticas, pasando de 7.37% a 34.74% (desaparición de los sofocos y las alteraciones del sueño), y una disminución en la proporción de pacientes con sintomatología severa de 44.21% para quedar en este rango apenas el 16.84%, con diferencias significativas entre las evaluaciones control y la intensidad de síntomas al ingreso (p < 0.0000) y entre la intensidad de Tabla 1. Características de las pacientes al ingreso al estudio.

T1. Control al primer mes. T2 control al tercer mes.¹ Wilcoxon signed-rank test.

síntomas entre el segundo y el primer control (p > 0.0000).

Según la severidad de síntomas al ingreso (gráfica 2), el grupo de pacientes con síntomas severos presentó disminución de los síntomas (61.9%) desde el primer control; sin embargo, de las 26 pacientes que refirieron esta mejoría, 15 (35.71%) presentaron disminución a sintomatología moderada y 3 pacientes (7.14%) se clasificaron como asintomáticas. En el grupo de pacientes con sintomatología moderada, 11 refirieron disminución de los síntomas, y las diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0.08); en este grupo 3 pacientes se tornaron asintomáticas. En el grupo de pacientes que ingresaron con sintomatología leve, 10 de las 18 pacientes (55.56%) refirieron ausencia de síntomas apenas en el primer mes de terapia, mostrando tener diferencias significativas (p = 0.002).

En el segundo y en el último control, al tercer mes de iniciado el manejo con 35 mg/día del extracto estandarizado de isoflavonas, aumentó el número global de pacientes que referían disminución de los síntomas con respecto a lo consignado en el primer control (62 vs. 47 casos). Para este último control la más alta proporción de pacientes con mejoría clínica se encontró en las que ingresaron con sintomatología leve, grupo en el cual 16 de las 18 pacientes (88.89%) estaban asintomáticas después de 12 semanas de recibir las isoflavonas de soya. En el caso de aquellas que experimentaban síntomas severos al ingreso, posterior al tratamiento el 78.57% refirieron mejoría notable de su sintomatología.

En los diferentes dominios también se encontró disminución en la frecuencia de pacientes con síntomas severos tanto en el primer control como en el último y un aumento notable en la proporción de pacientes agrupadas como asintomáticas, con diferencias significativas en todos los dominios (tabla 3). Los mayores cambios hacia la mejoría se presentaron en el dominio somático (oleadas de calor o sofocos, sudoración y alteraciones del sueño) y los menores cambios se observaron en el dominio urogenital. De acuerdo con la severidad de los síntomas al ingreso al estudio, en todos los dominios se presentó disminución en el número de pacientes con sintomatología severa desde el primer control. Al mes, sin embargo, en el dominio somático (gráfica 3A), de 21 pacientes (77.78%), que presentaron disminución en la severidad de sus síntomas climatéricos, 14 persistieron con sintomatología moderada y solo 3 refirieron ausencia de los síntomas. Similar comportamiento se presentó en pacientes con sintomatología moderada al ingreso. Por el contrario, de 24 pacientes que ingresaron con sintomatología somática referida como leve, 15 (62.5%) se clasificaron como asintomáticas, después de apenas un mes de terapia, con diferencias estadísticamente significativas (p = 0.001).

En el dominio sicológico, en el primer control, todos los grupos de severidad de síntomas al ingreso presentaron una disminución del número de pacientes a una categoría con menor severidad (gráfica 3B), aunque las diferencias no fueron significativas, excepto para las pacientes que ingresaron en la categoría severa (p = 0.0000), grupo en el cual de 31 pacientes, refirieron mejoría 20 (64.52%), y solo 7 pasaron al grupo de asintomáticas, con 13 al grupo de síntomas moderados. En el grupo de pacientes que ingresaron con sintomatología sicológica leve, solo 7 (36.84%) de 19 pacientes refirieron mejoría y 3 (15.79%) presentaron aumento de la sintomatología, clasificándose luego en el grupo de síntomas moderados.

Tabla 3. Frecuencia de intensidad de síntomas por dominio durante el seguimiento según la escala MRS.

T1. Control al primer mes. T2 control al tercer mes.¹ Wilcoxon signed-rank test.

En el dominio urogenital el comportamiento fue similar al encontrado en el dominio sicológico (gráfica 3C), con diferencias significativas (p = 0.0000) desde el primer control, siendo más notorio en las pacientes clasificadas con sintomatología severa al ingreso. En esta categoría de 50 pacientes, si bien 21 (42%) refirieron mejoría, 11 presentaban síntomas leves, con apenas 2 que se clasificaron en el grupo de asintomáticas y 8 en el grupo con sintomatología moderada. En el grupo de pacientes con sintomatología urogenital leve, 2 de 6 (33.33%) refirieron mejoría; las restantes 4 no presentaron cambio, excepto una paciente que presentó aumento de los síntomas.

En el segundo y último control también se encontró disminución en la proporción de pacientes con sintomatología severa en todos los dominios, respecto al momento de inclusión y al primer control. En el dominio somático (gráfica 4A) de 27 pacientes que se clasificaron al ingreso con sintomatología severa, 24 (88.89%) presentaron disminución de la severidad, donde 4 (14.81%) llegaron a tornarse como asintomáticas y 2 (7.41%) como leves; las restantes 18 (66.67%) referían tener sintomatología que se clasificó como moderada. En las pacientes que al ingreso se clasificaron con sintomatología moderada el comportamiento fue similar, con un bajo porcentaje de pacientes que se clasificaron como asintomáticas al final del seguimiento, pero la gran mayoría pasaron al grupo de las que referían síntomas leves, mientras aquellas que ingresaron con sintomatología leve en relación a presentar oleadas de calor (sofocos), sudoración o trastornos del sueño, el 83.33% (20 de 24 pacientes) se clasificaron como asintomáticas al final de las 12 a 14 semanas de seguimiento.

En el dominio sicológico (gráfica 4B), aunque si bien se presentaron reducciones de los síntomas en todos los grupos, las diferencias no fueron significativas, excepto para las pacientes en el grupo que ingresó con sintomatología severa (p = 0.0000), en el cual de 31 pacientes, el 74.19% (23) refirieron disminución de los síntomas; de ellas 4 pasaron al grupo de asintomáticas y 12 al grupo que refería solo síntomas moderados. En el grupo de las que ingresaron con sintomatología sicológica leve, el 52.63% (10 de 19 pacientes) presentaron mejoría, pasando al grupo de asintomáticas; sin embargo, 4 (21.05%) refirieron aumento de la sintomatología y quedaron finalmente en el grupo de sintomatología moderada.

En el dominio urogenital (gráfica 4C), al igual que lo observado en el dominio sicológico, solo se presentaron diferencias significativas en el grupo que se clasificó al ingreso con sintomatología severa, 28 de las 50 pacientes (56%) pasaron a una categoría inferior, donde solo 4 se agruparon como asintomáticas, 8 ya solo referían síntomas leves y 16 pasaron al grupo de síntomas moderados. En las pacientes con sintomatología leve al ingreso al estudio, solo 2 de 6 disminuyeron los síntomas y pasaron al grupo de asintomáticas y apenas una paciente aumentó la sintomatología, clasificándose en el grupo de síntomas moderados.

Discusión

La menopausia, aunque es un estado fisiológico en la vida de la mujer, se presenta con mucha frecuencia con sintomatología vasomotora que afecta su calidad de vida (85%), en diferentes grados de severidad. Aunque se sabe que la terapia hormonal de suplencia es la mejor alternativa que existe para el alivio de los síntomas relacionados con la menopausia, las mujeres y los médicos cada vez tienen más prevención para su uso, dadas las publicaciones que han implicado el empleo de estrógenos con incremento en el riesgo de algunos problemas de salud, principalmente cáncer de mama y de endometrio. Es por ello que se continúa buscando opciones para el manejo de la sintomatología climatérica, como el manejo con fitoestrógenos, donde las isoflavonas estandarizadas derivadas de la soya constituyen una muy buena alternativa de manejo7,10,11,14,15. En este estudio se evaluó la utilidad de una dosis diaria de 35 mg de un extracto estandarizado de soya, rico en daidzeína, reconocido por no estimular el endometrio^9,13, ni inducir cambios en la densidad mamaria¹³. Dicho extracto ha demostrado evidencia clínica de su eficacia sobre los síntomas vasomotores^7,10,14,15, reduciendo oleadas de calor, sudoraciones nocturnas, alteraciones del sueño. Es ahora nuevamente demostrado en pacientes de varias ciudades de Colombia, encontrándose con apenas una sola dosis al día, una muy buena adherencia, reducción en la sintomatología climatérica, y mejoría notable en la calidad de vida de las pacientes que la recibieron, determinada por la escala MRS, donde de las 95 pacientes evaluadas en el estudio, 88 presentaban al ingreso síntomas severos a moderados relacionados con el climaterio; pero al cabo de las 12 semanas recibiendo 35 mg diarios de isoflavonas estandarizadas de soya, en una sola cápsula, el 83% se encontraban asintomáticas o solo refiriendo síntomas de muy baja intensidad, asociándose a una efectiva mejoría en los parámetros que evalúan la calidad de vida de las mujeres climatéricas.

Al igual que en otros estudios que han empleado esta escala de calidad de vida (MRS), se presentó un 15,8% de pacientes que no cumplieron con asistir al primer control programado, para lo cual no se conocen las causas¹⁶. Debemos resaltar que una vez aplicada la evaluación con la escala MRS un 7.37% de las pacientes se clasificaron en el grupo de «Asintomáticas», grupo en el cual la puntuación va en un rango de 0 a 4, a pesar de estar presentando síntomas en 1 o 2 dominios, dado que solo presentaban 3-4 puntos. Validez discriminante: Al revisar los puntajes de la escala MRS se demuestra que hay sintomatología climatérica, pero muchas veces no es ese el motivo principal de consulta al ginecólogo. Esto demuestra que el instrumento es capaz de distinguir las diferencias determinadas por el proceso de selección. En la publicación original de Heinemann¹⁷, en algunos países se observó que el insomnio se agrupaba en el dominio psicológico, y en otros, en el dominio somático. En las pacientes estudiadas se evidencia que el insomnio se agrupa en el dominio somático; ello entonces tal vez sugiera una asociación con las oleadas de calor nocturnas. Una ventaja de este estudio fue la aplicación de un cuestionario por las mismas pacientes, instrumento ya validado^16,18 y que al ser evaluado se encuentran estos efectos benéficos con la medicación. Como debilidad se denota que no se tuvo grupo control con otro medicamento o contra placebo para poder comparar; sin embargo se debe reconocer que hay publicados en la literatura médica estudios que revelan cambios similares a lo observado en el presente estudio4,5,7,10,11,14. Si bien el período de seguimiento es de solo 12-14 semanas, lo cual no permite determinar si hay un aumento benéfico en el tiempo o si el mismo se va diluyendo a posteriori, se puede concluir que el estudio muestra un efecto beneficioso en la calidad de vida en mujeres peri y posmenopáusicas entre los 43 y 63 años de edad, y este efecto terapéutico positivo se observa temprano, desde la cuarta semana después de iniciada la medicación^19,20.

Bibliografía

Afiliaciones y notas

* Médicos ginecólogos y obstetras (Bogotá, Bucaramanga, Cali, Ibagué, Medellín).