Efectos del kalsis como coadyuvante en el tratamiento de la baja masa ósea (osteopenia) en mujeres de edad mediana

Introducción

Prevenir es mejor que tratar. Para cumplir con este principio de la práctica clínica es indispensable identificar la población susceptible, en relación con la osteoporosis; las acciones preventivas para evitar las fracturas por fragilidad están encaminadas a preservar y tal vez incrementar la masa ósea, así como a evitar las caídas^1-3. La osteoporosis (OP) hoy día afecta aproximadamente a 20 millones de norteamericanos, resultando en 1,3 millones de fracturas cada año. El costo anual derivado de la asistencia médica y de la pérdida de productividad por esta causa sobrepasa los mil millones de dólares¹. En latinoamérica, para el 2010 se calculó que habría un incremento de 28% en la población con 50 años y más; en esa región, Riera- Espinoza⁴ reporto que la prevalencia de osteopenia vertebral en mujeres con 50 y más años varía entre 45,5 y 49,6% y la osteoporosis vertebral entre 12,1 y 17,6%, mientras que en la región femoral las frecuencias oscilaron entre 46 y 57% y entre 7,9 y 22% respectivamente^4-5. La osteopenia (OS) constituye un estado óseo de difícil interpretación lo que se deriva de: I) su propia definición pues según la OMS se considera con tal a valores del puntaje T obtenidos mediante un estudio DXA entre -1 y -2,4 de, lo que significa que no es normal, pero tampoco patológico, por lo que la International Society of Clinical Densitometry propone denominarla como baja masa ósea o baja densidad ósea⁶, II) La (OS) es mucho más frecuente que la OP, pues se considera que la padecen 15% de las mujeres entre 30 y 40 años (es decir perimenopáusicas) y está presente en prácticamente 50% de las mujeres mayores de 60 años⁷. III) no existe criterio uniforme en relación con las medidas empleadas para su prevención y/o para evitar que continúe progresando hacia la OP⁸.

Desde el punto de vista teórico, si se realizan acciones para mejorar la salud ósea a partir de la edad mediana, a largo plazo se podrían disminuir las fracturas por fragilidad, por lo que sería útil disponer de diferentes opciones terapéuticas. En este sentido, De la Piedra C., Díaz Curiel M.^9-10, reportan la utilidad del kalsis (proteína de calcio/selenio), en la prevención del desarrollo de la osteopenia en un modelo animal con ratas ooforectomizadas. Otros autores en Centroamérica y Letonia reportan su uso en pacientes con diversas afecciones óseas^11-13. El kalsis, nombre comercial de la proteína de Ca/Se, es un suplemento nutricional, que actúa en la mitocondria, con lo cual contribuye a incrementar la absorción intestinal del calcio y su incorporación al metabolismo del tejido óseo, además esta forma orgánica del selenio disminuye los radicales libres. Los países en vías de desarrollo, como sucede con las naciones de Latinoamérica y el Caribe, en particular Cuba, tienen una proporción importante de su población envejecida por lo que necesitan disponer de recursos terapéuticos económicos y útiles destinados a, inicialmente, preservar masa ósea, y con posterioridad, de ser posible, disminuir las fracturas por osteoporosis^4,14.

Nos propusimos identificar el efecto del kalsis como coadyuvante del tratamiento de la baja masa ósea de la mujer de edad mediana.

Material y método

Ensayo clínico a doble ciego, aleatorio y controlado, cuyo objetivo primario fue identificar la probable eficacia del kalsis unido al calcio y la vitamina D para preservar la masa ósea en mujeres de edad mediana con osteopenia. Se inició en enero de 2008 con la recolección de la muestra y concluyó en octubre 2009 cuando la última paciente incorporada al ensayo cumplió un año de tratamiento. Pacientes: Criterios de inclusión: Mujeres en etapa de climaterio, con edades entre 40 a 59 años, con osteopenia en columna lumbar y antebrazo izquierdo, sin afecciones endocrinas o que afecten la calidad del hueso y con la presencia de alguno de los siguientes factores de riesgo para osteoporosis: 1) ser fumadora; 2) índice de masa corporal < 18,3 kg/m², 3) tener antecedentes familiares de primer grado con fractura por fragilidad; 4) haber sufrido fractura personal por fragilidad. Criterios de exclusión: mujeres con osteoporosis, con hueso normal, con enfermedades endocrinas que afecten la calidad del hueso: (hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, hipertiroidismo, acromegalia, diabetes mellitus complicada), consumidoras de medicamentos como glucocorticoides, hormonas tiroideas, anticonvulsivantes; con afecciones que hayan necesitado inmovilización por seis o más meses en los últimos cinco años y que reciban terapia de reemplazo hormonal post-menopausia.

Diseño muestral. Tamaño de la muestra En la presente investigación la hipótesis a docimar fue la siguiente:

H0: Pce = Pco vs K: Pce > Pco En donde: Pce= Probabilidad que tiene un paciente tratado con kalsis o calcio y vitamina D exclusivo de disminuir el CMO. Pco= Probabilidad que tiene un paciente tratado con kalsis o calcio y Vitamina D de no disminuir el CMO.

Se aplicó la siguiente expresión para calcular el tamaño de la muestra necesaria.

A. [1+ √1 + 8. (p1 - p2 )/ A ] n = _______________________ 4. (p1 - p²)² a = Error de tipo I b = Potencia de la prueba Para dominar la pérdida del CMO, tendremos que:

a = 0,05 y b = 0,9 Pce = P1 = 0,5 Pco =P2 = 0,2 Se obtuvo una n≅ 60 pacientes, se reclutaron 63 pacientes; de ellas, 33 recibieron kalsis y 30 placebo.

Método de aleatorización y procedimiento operacional Las pacientes fueron captadas de la consulta de la Clínica de Climaterio y Osteoporosis (ClimOs) del INEN y Climaterio del Hospital González Coro, respectivamente, de acuerdo con los criterios de inclusión. Se les explicó la importancia de su participación voluntaria en el estudio y de estar de acuerdo se les entregó acta de consentimiento informado para su firma.

A cada paciente se le determinó el contenido mineral óseo (CMO), (DXA, Lexxo, MSD, Francia) en antebrazo distal y columna lumbar (L1- L4), expresado en g/cm², así como los valores de los puntajes T y Z-score. Al inicio y al final del tratamiento los resultados fueron valorados por un solo observador En la consulta inicial se indicaron los siguientes exámenes complementarios: glicemia en ayunas, colesterol total y triglicéridos, creatinina, fosfatasa alcalina, calcio y fósforo en sangre y orina, osteocalcina y TSH, así como los niveles de las hormonas de reproducción, (FSH, LH, estradiol y testosterona). Con posterioridad, se citaron al mes para identificar el consumo del medicamento y buscar probables efectos secundarios; se continuaron controles a los 3, 6, 9 y 12 meses, evaluando adherencia al tratamiento, probables efectos indeseables, IMC, y los resultados de las determinaciones bioquímicas a los 6 y 12 meses y, finalmente, la densitometría ósea.

Se crearon dos grupos de estudio: uno que recibió kalsis y otro placebo (constituido por monoestearato de magnesio 300 mg, salvado de avena 70 mg y talco farmacológico 130 mg). En ambos casos se les indicó 1 capsula 500 mg tres veces al día antes de cada comida así como carbonato de calcio 500 mg dos veces al día (con los alimentos) más vitamina D como ergocalciferol, 200.000 unidades intramusculares cada 6 semanas. El tratamiento fue ambulatorio y duró 12 meses. Los comprimidos fueron aportados por los laboratorios Catalysis (España). Los envases eran similares al igual que su apariencia externa. A las mujeres se les orientó a consumir algún tipo de productos lácteos al menos 5 veces por semana, así como vegetales verdes y pescado. Además, se les sugirió caminar al menos 30 minutos diariamente. Cada paciente según se fue reclutando recibió un número (consecutivo del 1 al 63) y recibió el frasco correspondiente a dicho número, el que mantuvo durante todo el estudio. En sobre lacrado estuvieron los números que identificaban al placebo y al medicamento, el cual estuvo bajo cuidado del vicedirector correspondiente del Instituto Nacional de Endocrinología hasta que al finalizar el tiempo de estudio se procedió a romper el mismo y a identificar definitivamente a las pacientes. Criterios de salida del estudio: manifestaciones clínicas consideradas como efectos adversos severos relacionados con el medicamento, voluntariedad y aparición de algunas de las afecciones o entidades señaladas en los criterios de exclusión. Criterios de evaluación del tratamiento: se tomaron en consideración los cambios en el contenido mineral óseo, así como la ausencia de efectos indeseables y de hipercalciuria; se propusieron dos criterios: Respuesta favorable: No pérdida o incremento del CMO mayor que el cambio significativo mínimo, sin efectos sobre la calciuria. Respuesta no favorable: Pérdida del CMO mayor que la correspondiente al cambio significativo mínimo para cada región evaluada acompañada o no de hipercalciuria.

Metodología y valores de referencia Hormonas de la reproducción en etapa de perimenopausia: FSH (hormona folículo estimulante): 30 a 135 mlU/L, LH (hormona luteinizante): 13 a 80 mlU/Método IRMA.E2 (Estradiol): menor de 82 pg/ml, TSH (Tirotrofina): 0,27 a 3,75 mUI/L. Método IRMA. T4 total (Tiroxina): Intervalos de referencia: de 55 a 170 nmol/L. Método RIA.

Osteocalcina: 5 a 25 ng/ml. Método IRMA. Calcio sérico (Ca s): de 2,02 a 2,60 mmol/L.. Método de o-Cresolftaleína complexona. Fósforo sérico (P s): 1,0 a 1,5 mmol/L. Método ultravioleta. Método punto final. Fosfatasa Alcalina total: 100 a 290 U/L. Método cinético. Glicemia en ayunas: 4,2 a 6,11 mmol/Método enzimático Colesterol total: 3,87 a 6,71 mmol/L. Triglicéridos: de 0,68 a 1,88 mmol/L. Método enzimático.

Definiciones operacionales

– Mujer de edad mediana: corresponde a mujeres entre 40 y 59 años de edad. – Edad de la menopausia: se estableció mediante el método retrospectivo, considerando como tal la edad de la paciente un año después de la última menstruación. – Etapas del climaterio: perimenopausia:

desde el inicio de los síntomas climatéricos hasta la menopausia. -Postmenopausia: se extiende desde la menopausia hasta los 64 años, y que a su vez se subdivide en: etapa temprana: se refiere a los 5 primeros años de postmenopausia. Y etapa tardía: desde 5 años después de la menopausia hasta los 64 años. – Cambio significativo mínimo (CSM): para ello se realizaron tres determinaciones del CMO en columna lumbar en mujeres en etapa reproductiva. Se empleó el método propuesto por el ISCD (International Society Clinical Densitometry)¹⁵.

Evaluación de la eficacia Análisis de la variable principal de respuesta. Análisis de la hipótesis propuesta.

Favorable o No Tratamiento Aceptable favorable A n n B n n Esta tabla fue analizada empleando las dócimas de máxima verosimilitud de Pearson con y sin la corrección de Yates para continuidad; además, se utilizó la prueba exacta de Fisher. Se calculó un intervalo de confianza para estimar la diferencia entre las probabilidades de obtener una respuesta favorable. Para establecer diferencias entre grupos se emplearon las pruebas de Chi cuadrado, t de Students, y U de Mann-Whitney, según las características de los parámetros evaluados. En todos los casos se utilizo valor p > 0,05 para establecer diferencias estadísticas.

Resultados

Se estudió una muestra de 64 pacientes, a 34 de los cuales se les suministró kalsis y a los 30 restantes se les suministró placebo. Se produjeron 10 salidas del estudio, 9 por abandono voluntario del tratamiento y 1 por reacciones adversas; quedando la muestra constituida para el análisis estadístico, en 54 pacientes (kalsis + Vit. D + Calcio = 29 y Vit. D + Calcio = 25) (Tabla 1).

En la Tabla 2 se muestran los datos demográficos, y clínicos de las pacientes según grupos de estudio; nótese que de manera general hubo similitud entre los mismos. Para todas estas variables se evidencia independencia entre los grupos de tratamiento mediante la prueba Chi-cuadrado. Respecto a los valores medios de las hormonas de la reproducción no hubo diferencias significativas (prueba t-Student como la U de Mann-Whitney) aunque los valores de LH fueron significativamente mayores (p= 0,010) en el grupo Ca + Vit. D. Eficacia del kalsis: en la Tabla 3 se muestra la respuesta al tratamiento en columna lumbar. En el grupo del kalsis + Vit. D + Calcio se encontraron los mayores porcentajes de mujeres en la categoría de respuesta favorable (82,8%), respecto al grupo placebo (76%) predominando dicha respuesta en la etapa de postmenopausia temprana (83,3%) de forma global. Según la proporción de individuos con respuesta favorable al igual que los intervalos de confianza, hubo superioridad en la respuesta en el grupo tratado con kalsis + Vit. D + calcio, sobre el tratado solamente con Vit. D + calcio. Antebrazo izquierdo: en el grupo de mujeres bajo tratamiento con kalsis + Vit. D + calcio hubo el mayor porcentaje en la categoría de respuesta favorable (58,6%). En las mujeres del grupo placebo los mayores porcentajes estuvieron en la categoría de respuesta desfavorable (76,0%). Predominó la respuesta desfavorable en todas las etapas del climaterio en el grupo Tabla 3. Respuesta al tratamiento según grupos de estudio y región anatómica.

en la región lumbar.

5,0 mmol/l, en el grupo de kalsis y de 5,1 vs. 5,0 en el grupo placebo, sin diferencias entre ambos grupos ni entre ambos tiempos (p = 0,232). Algo similar ocurrió con los valores de colesterol total 6,7 vs. 5,0 mmol/l y 7,8 vs. 5,1 mmol/l, respectivamente (p = 0,943) y de triglicéridos 1,4 vs. 1,4 mmol/l y de 1,6 vs. 1,4 (p = 0,431) mmol/l, respectivamente.

En la Tabla 6 se muestran los valores promedio, desviaciones estándar, medianas, rango intercuartílico, valor máximo y valor mínimo para cada parámetro del metabolismo fosfocálcico que fue evaluado. Considerando las diferencias entre los valores promedio o las medianas de las variaciones en el grupo de kalsis + Vit.

D + calcio éstas resultan estadísticamente significativas entre la mediana inicial y la de evaluación final para Cas (p = 0,002), para la mediana de Cao (p = 0.001), de Po (p = 0,031), de fosfatasa alcalina (p = 0.001) y de osteocalcina (p = 0.001) y para el promedio inicial y de evaluación final de Ps (p = 0,010) y creatinina (p = 0,015) y en el grupo Vit. D + calcio resultaron ser estadísticamente significativas la mediana inicial y la de evaluación final para fosfatasa alcalina (p = 0,000) y osteocalcina (p = 0,007).

Los valores medios de TSH al inicio y al final del estudio en el grupo de kalsis + Vit.

D + Ca fueron 2,1 ± 1,1 y 2,2 ± 1,0 (Wilcoxon p = 0,368), mientras que en el de las mujeres del grupo placebo fueron de 2,3 ± 1,0 y 2,3 ± 2,6 (Wilcoxon p = 0,103) , mientras que los de T4 total fueron de 98,6± 11,5 al inicio y de 102,6± 13,5 mmol/l (Wilcoxon p = 0,149) en el grupo de kalsis y de 100,3 ± 2,88 y de 99,9 ± 15,2 mmol/l para el grupo placebo (Wilcoxon p = 0,363).

Discusión

La baja masa ósea u osteopenia, al igual que la OP, se instala sin producir síntomas y se considera que puede avanzar hasta niveles de riesgo para fracturas por fragilidad, de no realizarse un tratamiento oportuno y eficaz. Hoy se aconseja como tratamiento la práctica del ejercicio físico, una alimentación adecuada complementada con calcio y/o vitamina D cuyos resultados terapéuticos son contradictorios e inconstantes pues no siempre se demuestra su utilidad, lo que deriva del hecho de que no siempre se hace referencia al mismo tipo de población; los objetivos son disímiles (mejorar el CMO, o disminuir el riesgo de fractura) y, además, la adhesión al tratamiento no es adecuada^16-21, por lo que se necesiten alternativas que incrementen su eficacia terapéutica o que tal vez pueda sustituirla. Según los resultados de nuestra investigación se obtuvo mayor frecuencia de respuestas favorables que desfavorables en las mujeres que recibieron tratamiento con kalsis + calcio + Vit. D que aquellas con tratamiento exclusivo a base de grupo calcio + Vit. D en ambos sitios anatómicos evaluados, siendo la respuesta en columna lumbar mejor; esto conferiría a este nutriceútico la posibilidad de ser utilizado para preservar la masa ósea durante los primeros años de la postmenopausia, lo que se podría considerar como la confirmación clínica de esta acción del kalsis ya demostrada en ratas por De la Piedra et al.^9-10. El beneficio óseo del kalsis se podría explicar a partir de los elementos que contiene por cápsula: (% R.DA) Gluconato Cálcico 23%; Gluconato Magnésico 24%; Vitamina C 33%; Vitamina E 30%; Selenio 29%; Valor energético 415 kal (1.756 kJ); Proteínas 48,2 g; hidratos de carbono, 46,8 g grasas 4,4 g, de manera que su mecanismo de acción sería incrementar la absorción intestinal e incorporación del calcio al metabolismo del tejido óseo resultado de la acción combinada de varios micronutrientes y antioxidantes. Este último es avalado por los resultados del estudio de Ozlem A. y col.²², en Turquía quienes evaluaron los parámetros oxidativos/antioxidativos de 39 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y 26 controles sanas, encontrando un desequilibrio oxidativo en el primer grupo, lo que contribuye a reducir el CMO; sugieren, además, que un estado oxidativo elevado podría aumentar la actividad de los osteoclastos y disminuir la de los osteoblastos, de ahí que los antioxidantes podrían controlar in vivo la resorción ósea, lo que abre camino para evaluar otras estrategias terapéuticas para la osteoporosis.

De las variables clínicas y bioquímicas que fueron controladas ninguna se relacionó con la respuesta a kalsis + calcio + Vit. D excepto la etapa temprana de la postmenopausia, época de pérdida acelerada del CMO, lo que permite aconsejar su uso en esta etapa de la vida de la mujer y quizás le ofrecería alguna acción antirresortiva al mismo. Uno de los problemas que en la práctica clínica cotidiana enfrenta el clínico que trata personas con osteoporosis son los efectos indeseables de las drogas empleadas^20-21. En este sentido, el uso del kalsis + calcio + Vit. D no mostró efectos indeseables sobre IMC, metabolismo de lípidos y niveles de glicemia en ayunas. El selenio micronutriente que se asocia con el metabolismo óseo y además actúa sobre las deyodinasas tiroideas^23-25, por lo que se podría considerar que su uso modificaría la función de la tiroides, según nuestro resultado no se demostró que el empleo del kalsis + calcio + Vit. D ejerciera ningún efecto sobre la función de esta glándula, pues tanto los niveles de tirotrofina como de T4 total no se modificaron durante el tiempo de estudio. Hubo diferencias significativas estadísticamente entre la mediana inicial y la evaluación final, en el grupo tratado con kalsis + calcio + Vit. D, en los valores de creatinina (p = 0,015); de la fosfatasa alcalina total (p = 0,001), así como de la osteocalcina p = 0,001; no consideramos que el aumento de las dos últimas sea resultado de formación ósea, pues sus incrementos aunque significativos desde el punto de vista estadístico, por su magnitud no creemos que sean expresión de ningún cambio en el metabolismo óseo.

La hipercalciuria y el incremento de la litiasis renal^19,21, efectos indeseables de frecuente referencia entre los pacientes que reciben tratamiento con preparados de calcio, no fueron una referencia en nuestro estudio, donde se encontró una disminución significativa en los niveles de calciuria. Los resultados de eficacia y seguridad de nuestra investigación sugieren que el kalsis + calcio + Vit. D le confiere mayor eficacia al tratamiento clásico de calcio y vitamina D para preservar la masa ósea de la mujer de edad mediana en etapa de postmenopausia temprana con baja masa ósea; quedaría por precisar su utilidad como terapéutica exclusiva y si los beneficios se mantienen con un tiempo más prolongado de uso.

Agradecimientos

Lic. Ángela Tuero y Dra. Rosario Abreu por su colaboración en el análisis estadístico de la investigación. Dra. Cossette Díaz Socorro por localización de las pacientes.

Conflictos de interés

Investigación realizada con el apoyo de los Laboratorios Catalysis, España.

Referencias

Afiliaciones y notas

Recibido para publicación: noviembre 20 de 2010.

Revisado y aceptado: noviembre 30 de 2010.

* Instituto Nacional de Endocrinología, Ciudad de la Habana, Cuba. Endocrinóloga, Investigadora y Profesora Titular, Experta Latinoamericana en Climaterio y Menopausia. Correspondencia: Calle 21 No. 402 entre F y G, Vedado, 10400, Ciudad de la Habana, Cuba. Correo electrónico: annia45@yahoo.es y dnavarro@infomed.sld.cu ** Instituto Nacional de Endocrinología, Especialista en Medicina General Integral. Residente de Endocrinología