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Asociación Colombiana de Menopausia · Desde 1994
ASOMENOPAUSIARevista Colombiana de Menopausia · Vol. 16 núm. 1
Vol. 16 núm. 1 / Endocrinología

Endocrinología

Tibolona

Leon Speroff*

Vol. 16 · núm. 1 · 2010Páginas 8–22Descargar artículo (PDF)Ver en la edición impresaCómo citar
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La tibolona está en el mercado en muchos países a través del mundo, como terapia hormonal postmenopáusica, pero no está aprobada en los EE. UU. Fue introducida por primera vez en Holanda, la casa matriz de su productor Organon (ahora Schering Plough), que inició la investigación de este producto en los años 1960. Aunque la tibolona se desarrolló específicamente como una droga para el tratamiento de la osteoporosis, la actuación clínica de la tibolona la llevó rápidamente a ser aprobada para el tratamiento de los síntomas menopáusicos tan acertado como la prevención de osteoporosis. Varios químicos y clínicos han tratado de vincular la tibolona con un acrónimo popular. Desde nuestro punto de vista, esto es innecesario y ha sido causa de la confusión creada por los múltiples nombres de marca dados (Livial, Liviel, Liviella, Boltin y Tibofem). Tibolona, su nombre genérico es un buen nombre que ha sido establecido en la historia y merece conservarse. Debido a su metabolismo único, la tibolona ejerce diferentes actividades hormonales en diferentes sitios. Esta característica única es la que hace precisamente la droga difícil de entender La química de la tibolona La tibolona está químicamente relacionada con las progestinas 19 nortestosterona que son usadas clínicamente como anticonceptivos; sin embargo, su actividad depende de su metabolismo. La tibolona (7-α,17- α-17-hidroxi-7-metil- 19-norpreg-5(10)-en-20-yn-3-ona) es metabolizada en primates humanos y no humanos en 3 metabolitos activos: 3 α hidroxi (3 α-OH) metabolito y el 3β hidro (3β-OH) metabolito que tienen actividades agonistas estrogénicas, mientras el ∆-4 ketoisomero tiene efectos progestágenos y androgénicos1-2. Aunque la tibolona se une al receptor de estrógenos, en vivo, de la actividad del 3-hidroxi metabolito que es 100 veces mayor, con una gran afinidad por el receptor estrogénico alfa más que por el receptor estrogénico beta2. La pérdida del grupo hidroxilo en la posición 3 del anillo A elimina la actividad estrogénica del isómero ∆4. El isómero ∆4 ejerce su efecto androgénico primariamente en el hígado y el cerebro.

La conversión de la tibolona en los metabolitos se hace principalmente en el hígado y en el intestino. El metabolismo del compuesto original es rápido y casi total, y principalmente los metabolitos 3α OH y 3β-OH alcanzan la circulación; los niveles del metabolito 3α-OH es tres veces mayor comparado con los metabolitos 3 β -OH.3,4 La tibolona y su isómero ∆-4 sólo puede ser detectado en picos cada 2 horas después de la ingesta, y aún entonces, los niveles son muy bajos, al límite de detección. La vida media de los metabolitos que predominan en la circulación (los 3α-OH y 3β-OH metabolitos) es aproximadamente de 7 horas u 8 horas, se alcanza un nivel estable por 5 días5. Comer no afecta el metabolismo, y la tibolona puede ser tomada en cualquier momento del día3. La farmacocinética de la tibolona no se afecta por la disfunción renal. Hay un efecto metabólico débil en los metabolitos en las enzimas del citocromo p450, y no se espera interferencia con drogas coadministradas4. Después del metabolismo inicial de la tibolona, los productos se sulfatan rápidamente y más del 75% de los metabolitos circulan como sulfatos para ser activados por las sulfatasas de los tejidos4.

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Imagen. Imagen de la página 10 de la edición impresa.

La tibolona está disponible en dos dosis diarias, de 1.25 mg y 2.5 mg. Hay una considerable variabilidad (cerca del 40-50%) en y entre los sujetos, pero las dosis de 1.25 mg y 2.5 mg producidas en la misma bioequivalencia cuando se miden los niveles máximos y áreas debajo de la curva para los metabolitos 3α-OH y 3β- OH.5 Sin embargo, hay diferencias en la respuesta clínica, la cual es influenciada por la dosis escogida. El metabolismo de la tibolona no está limitada al hígado y al intestino. Los efectos importantes se explican por el metabolismo local específico. Por ejemplo, el isómero ∆-4 es producido primariamente en el endometrio, se une al receptor de progesterona, y protege el endometrio de los efectos agonistas de los metabolitos estrogénicos6-9.

Efecto de la tibolona en los síntomas menopáusicos Los síntomas menopáusicos son la mayor motivación de las mujeres para el uso de terapia hormonal postmenopáusica. La tibolona debe funcionar bien en esta categoría y por lo tanto es una atractiva opción para clínicos y pacientes.

Estudios clínicos han establecido, sin duda, que la tibolona ejerce un impacto estrogénico benéfico sobre los fogajes y la resequedad vaginal. Estudios apropiados han documentado que la tibolona en una dosis diaria de 2.5 mg es tan efectiva como los regímenes postmenopáusicos convencionales en el tratamiento de los síntomas vasomotores10-16.

La dosis de 1.25 mg se demora más para hacerse efectiva, y esta dosis tiene también una mayor persistencia de los fogajes.17 Además, la tibolona trata efectivamente los efectos secundarios de los fogajes asociados a la terapia con la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)18. Afortunadamente, el tratamiento con tibolona provee un efecto estrogénico en la vagina. La tibolona, 2.5 mg diarios, alivia la sequedad vaginal y la dispareunia; en la mayoría de los estudios, la tibolona es tan efectiva como el tratamiento con estrógenos12-16,19-22. Una ventaja de la tibolona en definitiva se encuentra en estudios que examinan la sexualidad. En prospectiva, estudios randomizados comparando la tibolona con estrógenos o terapia de estrógenos progestinas, la primera ha sido asociada con una mejor respuesta sexual.13,18, 23-26 Un aumento en la libido ha sido reportada en estudios comparando tibolona con placebo22,27 y la respuesta ha sido mayor que con terapia estrogénica, comparable con la asociada con tratamiento con andrógenos28. El efecto general tiene incluido un aumento en el interés y el desempeño sexual, específicamente fantasía, excitación y orgasmo.

Hay dos posibles mecanismos para el efecto de la tibolona sobre la sexualidad: un efecto androgénico directo del ∆-4 isómero y/o un aumento en los niveles circulantes de testosterona libre. La tibolona está asociada con un profundo cambio en los niveles circulantes de la globulina trasportadora de las hormonas sexuales, con cerca de una disminución del 50%.22,29 Esto es indudablemente debido al isómero ∆-4 y a un efecto androgénico en el hígado. El tratamiento de la tibolona, por lo tanto, produce una disminución en la concentración de testosterona (unida y libre) pero un sustancial aumento en la cantidad de testosterona libre, no unida. Este perfil hormonal contrasta fuertemente con la asociada a la terapia con estrógenos, la cual aumenta la globulina trasportadora de la hormona sexual y disminuye los niveles de testosterona total y libre. Los efectos secundarios de los andrógenos como el hirsutismo y acné no han sido reportados con el tratamiento con tibolona. Cuando las mujeres quienes han estado con tibolona por 10 años fueron comparadas con un grupo control, las mujeres tratadas fueron menos torpes, menos ansiosas en respuesta al estrés leve, y demostraron mejor memoria para hechos, aunque no hubo diferencia en la memoria para eventos y empeoró en atención sostenida y en planeación30. Sin embargo, esta es un área en la cual no es fácil alcanzar efectos consistentes, un problema a menudo debido a las diferencias en las herramientas y definiciones. El estudio cognitivo es difícil por la necesidad de aparear los grupos tratados y controles para inteligencia, edad, ocupación, educación y estado mental (p. ej. depresión) Debido a esta dificultad, la literatura que reporta los efectos de la terapia hormonal sobre el estado cognitivo no da un cuadro consistente.

Esto es adicionalmente complicado por la sensibilidad y lo apropiado de las herramientas de medida que son usadas. Esta es un área que requiere estandarización y un nuevo enfoque de investigación, no solamente para tibolona sino para tratamientos farmacológicos que afectan el sistema nervioso central.

El efecto de la tibolona en el sistema cardiovascular Consiste en los efectos de tibolona sobre el HDL-c en mujeres postmenopáusicas. Los micos tratados con tibolona tienen muchos más bajos niveles circulantes de HDL-c que los micos controles.32,33 Aunque el tratamiento con tibolona resultó en niveles más bajos de HDL- c, la extensión de la arteriosclerosis arterial coronaria no fue significantemente diferente a del grupo control. Resultados similares se observaron en las arterias carótidas33. Esa observación originó la pregunta de si las reducciones de HDL-c notadas entre los animales tratados con tibolona se asociaron con las significantes reducciones fisiológicas de la función de HDL-c. El HDL-c tiene un papel crítico en el transporte reverso del colesterol, el mecanismo por el cual el colesterol de las células (p. ej. El colesterol de la pared arterial) puede retornar a través del plasma al hígado para ser excretado34. Además se ha encontrado que la capacidad de flujo del colesterol predice la severidad y extensión de la enfermedad arterial coronaria en pacientes humanos35. Los micos postmenopáusicos tratados con tibolona no tenían reducción de flujo de colesterol36. Esta disociación entre las reducciones en la concentraciones circulantes de HDL-c y la falta de cambios en la función de HDL-c sugiere que tal vez esto ocurra en gran parte por el hallazgo de que la arterioesclerosis arterial coronaria no se aumentó en el modelo de los micos. Los estudios clínicos a corto plazo uniformemente documentan que el tratamiento con tibolona, 2,5 mg/día reduce los niveles de HDL- c en mujeres en alrededor del 20%. Sin embargo, también hay una reducción en el colesterol total (cerca del 10%) y triglicéridos (cerca del 20%) y una leve disminución o no cambio en los niveles de LDL-c24,37-43. En mujeres, por lo tanto, la tibolona no aumenta los niveles de LDL-c, y la reducción de HDL-c es menos que la registrada en micos.

Además, la tibolona disminuye la oxidación de LDL-c y produce una disminución del LDL- c denso y pequeño (que es más aterogénico); ambos cambios pueden ser benéficos43. Los potenciales efectos dañinos asociados con reducción del HDL-c son además balanceados por la reducción en endotelina y lipoproteínas asociadas con tibolona, los efectos antianémicos detectados en mujeres con angina, y una mejoría en la sensibilidad a la insulina42,44,47. En estudios a más largo plazo, los niveles de HDL- c no vuelven a la línea de base al final de 2 años de tratamiento, pero retornan a la línea de base al final de los 3 años42,48,50. Y otros estudios han encontrado que la disminución el HDL-c es estadísticamente insignificante51,52. El reconocimiento que las reducciones en HDL-c son potencialmente dañinas está basado en los importantes papeles del HDL-c en la mediación del movimiento del colesterol, las células cargadas de lípidos y la inhibición de la oxidación del LDL-c. Sin embargo, los resultados experimentales en el modelo de los micos indican que la reducción en las concentraciones de HDL-c no son directamente paralelas a las reducciones en funciones importantes del HDL-c. Al menos una razón para la falta de correlación directa es la naturaleza compleja de las lipoproteínas HDL- c, una colección heterogénea de partículas que difieren en sus actividades53. El cambio global de niveles de HDL-c no refleja cambios específicos en partículas que pueden afectar actividades biológicas específicas. Con resultados similares en el modelo de los micos, un estudio randomizado en mujeres demostró reducciones significantes niveles de HDL-c (promedio 27% causado por el tratamiento con tibolona, 2.5 mg/día que fue debido a una disminución de una subclase de partículas de HDL-c y medidas de las funciones antiaterogénicas de HDL-c (el transporte reverso de colesterol y la inhibición de la oxidación de LDL) que no fueron alteradas47. El estudio fue limitado por la corta duración del tratamiento de 12 semanas; sin embargo, los hallazgos son consistentes con los obtenidos en el experimento de 2 años en los micos. Esos resultados en humanos fueron confirmados y fortalecidos por un estudio de 68 mujeres postmenopáusicas randomizadas en tratamiento diario por 3 meses con 2.5 mg de tibolona y placebo54. Los cambios en HDL-c fueron asociados con un aumento en la actividad de lipasa hepática, un efecto androgénico, de nuevo sin alterar la habilidad del plasma de mantener el flujo de colesterol.

Los resultados en el modelo de los micos son consistentes con un impacto global neutro en el sistema cardiovascular33. Un seguimiento a largo plazo (promedio de 7.5 años) de mujeres tratadas con tibolona no encontró aumento en el grosor de la íntima de la carótida y el número de placas arteroescleróticas, resultados que son consistentes con el modelo de micos55. Este impacto neutral es soportado posteriormente por la imposibilidad de encontrar algún efecto de la tibolona sobre la dilatación experimental de la arteria braquial o sobre las medidas de la resistencia vascular medida en las arterias carótida y cerebral media51,56. Por otro lado, un método estudiando la dilatación venosa en la mano encontró una mejoría en la respuesta dependiente del endotelio después del tratamiento con tibolona57. El infarto del miocardio y la falla cardíaca han sido reportados como asociados con hiperactividad simpatética del sistema nervioso autónomo cardíaco, y el tratamiento con tibolona disminuye los niveles plasmáticos de los ácidos grasos libres, y el efecto resulta en una mejoría de la relación del tono simpatético y el parasimpatético58. Otro efecto favorable conectado con tibolona y sus metabolitos es un impacto directo en las células endoteliales que resulta en una disminución benéfica en las moléculas de adhesión endotelialleucocito, otro hallazgo similar al del modelo animal de los micos59. El estudio OPAL (Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tibolone) fue un estudio randomizado de 3 años, doble ciego en 6 centros de EE. UU. y 5 en Europa, tratando 866 mujeres postmenopáusicas con 2.5 mg de tibolona diaria, 0.625/2.5 mg diarios de estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona, o placebo60. El objetivo arterial del estudio fue la medida del grosor de la íntima media arterial por ultrasonido cada 6 meses. Ambos, el grupo tratado con tibolona y el tratado con estrógenos/progesterona demostraron un aumento del grosor de la íntima media en el período de tiempo del estudio, a una tasa significantemente mayor que el grupo placebo, llevando a la conclusión que tanto el tratamiento con tibolona como con los estrógenos/progesterona aumentan la arterioesclerosis comparada con el grupo placebo.

En el estudio OPAL, las mujeres europeas difieren de mujeres americanas en muchas maneras: lípidos más altos, mayores niveles de presión sanguínea, más fumadoras. Las mujeres histerectomizadas fueron excluidas en los EE. UU., pero no en Europa (28% de la población del estudio). Los resultados promedios globales, indudablemente, indicaron una diferencia comparando ambos grupos de tratamiento con el placebo. Pero en las mujeres europeas, la arterioesclerosis, mediada por el grosor de la íntima media, mejoró en el grupo placebo, haciendo fácil calcular la diferencia significante comparados con los grupos tratados. En las mujeres americanas, no hubo diferencias comparando los 3 grupos de tratamiento, pues todos mostraron aumento del grosor. Así la conclusión final fue influenciada por los resultados en las mujeres europeas. Los investigadores no pudieron explicar estas diferencias. Desafortunadamente, el estudio OPAL no alcanzó su propósito en dar datos robustos sobre los efectos cardiovasculares, debido a lo viejo de la población de las mujeres y a las notables diferencias en los resultados entre mujeres europeas y americanas. Continúa siendo una buena razón de creer que la tibolona tiene un efecto neutro en el sistema cardiovascular. Además, la tibolona no afecta adversamente la presión sanguínea en mujeres con hipertensión establecida40.

El efecto de la tibolona en diabetes

La administración de tibolona, 2.5 mg por día, a mujeres viejas con diabetes tipo 2 no produjo cambios significativos en el perfil lipídico61. El tratamiento con tibolona está asociado con un aumento de la sensibilidad a la insulina en mujeres con resistencia a la insulina, aunque algunos no han reportado efectos en mujeres normales39,47,62,63. Por lo tanto, la tibolona es una opción atractiva para mujeres postmenopáusicas con diabetes mellitus.

Efecto de la tibolona en el útero

La tibolona no estimula la proliferación endometrial. Esto es porque el predominante si no exclusivo metabolito de la tibolona producido en el endometrio el ∆-4 isómero, se une al receptor de progesterona y protege el endometrio de los efectos agonistas de los 2 metabolitos estrogénicos6-9. Este efecto protector ha sido documentado en estudios humanos a largo plazo (más de 8 años)8,9,12,20,21,64-66. Se han reportado casos aislados de proliferación endometrial, por ejemplo 4 de 150 mujeres tratadas con 2.5 mg diarios por 2 años67. En un seguimiento de 5 años, 47 de 434 mujeres experimentaron sangrado, y de éstas 11 tenían pólipos y fibroides endometriales, pero hubo 2 hiperplasias simples y 2 con carcinoma endometrial in situ68. Esto refuerza el concepto clínico estándar de investigar el sangrado vaginal persistente en la mujer postmenopáusica. En el estudio clínico más grande en EE. UU., se observaron tres casos de cáncer endometrial, pero en cada caso fue detectado más tarde un carcinoma cuando las muestras de biopsia iniciales fueron examinadas más intensamente42. Sin embargo un segundo estudio grande de dos años fue realizado, el estudio THEBES, que no encontró ni hiperplasia ni cáncer en el grupo tratado con tibolona69. Las tasas de sangrado por deprivación con el tratamiento con tibolona ha sido comparable con el tratamiento con terapia combinada continua de estrógenos progestágenos,13,38,64,15 pero una bien diseñada comparación de estudios clínicos indican que la tasa es menos con la tibolona14,16,22,70,71. Además la amenorrea se alcanza más rápido, 90% de las mujeres tratadas con tibolona son amenorreicas a los 6 meses14,168,72. El sangrado es menor en mujeres mayores y puede ser más grande con la dosis de 2,5 mg comparados con la dosis de 1.25 mg pero la diferencia es muy pequeña para ser detectada en algunos estudios17,42,73. Algo muy importante es que la falta de correlación se ha observado entre el sangrado y el grosor endometrial medido por ultrasonido73,74. Esto de nuevo enfatiza la necesidad de biopsia a mujeres tratadas con tibolona con sangrado persistente.

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Imagen. Imagen de la página 14 de la edición impresa.

Evaluaciones cuidadosas en mujeres con fibromas quienes han sufrido y han sido tratadas con tibolona han revelado que no hay evidencia de crecimiento de los miomas en un periodo de 3 años de seguimiento75,77. Además, el tratamiento con tibolona previene efectivamente los fogajes y la pérdida ósea y no altera la respuesta de los fibromas con los análogos de GnRH78.

Los efectos de tibolona en la mama

La mama es una complicada factoría de estrógenos. El tejido mamario, normal y anormal, contiene todas las enzimas necesarias para la formación de estrógenos (sulfatasas, aromatasas, y 17 β hidroxiesteroide dehidrogenasa) y la conversión de estrógenos en sulfatos (sulfotransferasas). La concentración de sulfato de estrona es alto en la mama (mayor que la del plasma) y aún más alta en el tejido canceroso.

Este estado se alcanza en las mujeres postmenopáusicas con niveles sistémicos muy bajos, indicando que el mecanismo local es operativo. La mayor vía de síntesis de estrógenos en las células de tumores de mama humanos es por conversión de sulfato de estrona por la estrona sulfatasa, una vía que es más importante que la vía de la aromatasa79. La aromatasa es una enzima compleja que produce la conversión irreversible de andrógenos en estrógenos. La localización de la actividad de aromatasa es predominantemente el tejido estromal de la mama. Comparado con el tejido normal, los niveles de sulfato de estrona y estradiol fueron mayores en el tejido tumoral80. La actividad de sulfatasa es mayor (130-200 veces) que la actividad de aromatasa en todos los tejidos de mama examinados y la actividad de la sulfatasa y aromatasa fue mayor en el tejido tumoral que en el tejido normal. Así, la concentración de estrógenos en la mama es mayor en mujeres con cáncer de mama, y la formación de estradiol de los estrógenos sulfatados es la vía primaria. Más importante, este aumento en la actividad estrogénica es independiente del estado del receptor de estrógenos en el tejido.

La tibolona y sus metabolitos inhiben la estrona sulfatasa y la 17β hidroxiesteroide dehidrogenasa en células estromales normales y en células de cáncer de mama hormono-dependientes (MCF-7 y T-47D)81-84. Esto inhibe la conversión de sulfato de estrona a estradiol. Además, la tibolona y sus 3 hidroxymetabolitos aumentan la conversión de estrona a estrona sulfato aumentando la actividad de la sulfotransferasa85. La tibolona y sus 3 metabolitos inhiben la conversión de estrona a estradiol por la 17β hidroxiesteroide deshidrogenasa82. Aunque estos efectos imitan acción progestínica, la tibolona es más potente. La tibolona aumenta la actividad de la aromatasa en células estromales pero solamente a altas concentraciones de las que hay en las células in vivo83. En el modelo de la rata y el ratón de cáncer de mama (cáncer inducido por 7,12 dimetilbena(a)antracene, DMBA), la tibolona ejerce una acción protectora del mismo grado que el tamoxifeno86. Sin embargo, la tibolona no es antiestrogénica y no inhibe la aromatasa. Por lo tanto, el mecanismo se explica por los efectos enzimáticos descritos anteriormente, inhibición de sulfatasa y 17β hidroxiesteroide dehidrogenasa y estimulación de sulfotransferasa para aumentar la producción de sulfatos inactivos83. Además, la tibolona aumenta la diferenciación celular y estimula la apoptosis, al menos en tejido mamario normal in vitro87. Un aumento de la apoptosis es una acción de la molécula madre de la tibolona y sus ∆-4 isómeros. Así, la tibolona actúa como la progestina y un andrógeno débil en los estudios de líneas de células mamarias en que se examinan proliferación, diferenciación y apoptosis. La tibolona y sus metabolitos no muestran la misma actividad dirigida hacia la enzima sulfatasa en todos los tejidos. Una fuerte inhibición de sulfatasa es un hecho mayor en las células mamarias, pero la tibolona y sus metabolitos inhiben la sulfatasa sólo moderadamente en el endometrio (contribuyendo a la acción antiestrogénica) y no proveen inhibición en el hueso (permitiendo un mayor impacto estrogénico)88.

La terapia hormonal postmenopáusica aumenta la densidad mamaria en la mamografía en cerca del 10% - 20% de las usuarias de estrógenos y cerca del 20%-35% en las usuarias de estrógenos progestinas, un efecto que ocurre dentro de los primeros meses de tratamiento. Al contrario, la tibolona no aumenta la densidad mamaria y causa mucho menos mastalgia que la vista con el tratamiento estrogénico14,26,42,71,89-93. Es lógico concluir que estas respuestas favorables son una consecuencia de los efectos de la tibolona en las enzimas del tejido mamario involucradas en la producción local de estrógenos. El estudio Livial Intervention following Breast cancer: Efficacy, Recurrence, And Tolerability Endpoints (LIBERATE) fue un estudio multinacional, controlado con placebo, randomizado de mujeres con síntomas vasomotores, quienes habían tenido cáncer de mama tratado quirúrgicamente en los 5 años anteriores94. El estudio se diseñó para demostrar que la tibolona era superior que el placebo, pero cuando el comité de seguridad de la droga se percató que parecía que había un exceso de cáncer de mama en el grupo de tratamiento, se canceló el estudio en Julio 31 de 2007, 5 meses antes del final programado. La duración media de la participación fue cerca de 3 años, con un amplio rango de unas pocas semanas de casi 5 años. Las participantes usaron una variedad de tratamientos adjuntos, principalmente tamoxifeno, 66.8%; y 6.5% inhibidores de aromatasas. La dosis de tibolona fue 2.5 mg/día, el número final de análisis fue de 1.556 mujeres en el grupo tratado y 1.542 en el grupo placebo. El rango de edad de las mujeres fue de 40 a 79 años, con un promedio de 52.7 años. El 57.8% tenía nódulos linfáticos positivos y el 70% tenía un tumor estado IIA o mayor. El estatus de los receptores de estrógenos se conoció en 2.808 mujeres en quienes los tumores fueron receptor estrogénico positivo en el 77.8% En el análisis de intento de tratar, el riesgo relativo para cáncer de mama recurrente en el grupo tratado con tibolona fue de 1.40 (IC 95%, 1.14-1.70) El riesgo absoluto para tibolona fueron 51 cánceres por 1.000 mujeres año, y 36 en el grupo placebo. El aumento ocurrió sólo en mujeres con tumores con receptores estrogénicos positivos.

No hubo diferencias en tasas de mortalidad entre los dos grupos durante el periodo de 5 años del estudio. No hubo diferencias en los eventos cardiovasculares o cánceres ginecológicos, y aunque sorpresivamente no hubo mejoría de los síntomas vasomotores, medidas de calidad de vida, y densidad ósea con el tratamiento con tibolona. ¿Cómo los resultados del LIBERATE que indican una acción estrogénica de la tibolona en la mama de sobrevivientes de cáncer concuerdan con lo que indica la literatura de que la tibolona ejerce un efecto antiestrogénico en el tejido mamario? Indudablemente, era lógico esperar que la tibolona tuviera un efecto saludable en la mama. Está bien documentado que la mama responde a la tibolona con menor estimulación comparada con los estrógenos, juzgando por los cambios en la densidad mamaria mamográfica y las características del tejido obtenido por aspiración con aguja fina. En el estudio clínico LIFT (discutido en la sección de hueso) que tenía fracturas vertebrales como objetivo primario y cáncer de mama como objetivo secundario, el riesgo de cáncer de mama a 3 años fue significantemente reducido a 68% con el tratamiento con tibolona, aunque la dosis fue menor, 1.25 mg/día95. La literatura previa documenta acciones benéficas de tibolona reflejada en los senos; sin embargo, el impacto de tibolona en el tejido mamario normal, la actividad de la tibolona de bajar los niveles estrogénicos bioactivos en los tejidos blancos puede perderse en las células cáncerosas. Los efectos contrarios encontrados en el LIFT pueden reflejar su población vieja de mujeres a alto riesgo de fracturas; una población que también difirió por tener más bajo peso corporal, no historia de uso de tamoxifeno, y más bajo riesgo de cáncer de mama.

Aunque el estudio LIBERATE se puede aplicar a todas las sobrevivientes de cáncer de mama, hablando en un estricto sentido científico, los resultados fueron derivados principalmente de usuarias de tamoxifen con 10 veces menos usuarias de inhibidores de aromatasas. La posibilidad de que los estrógenos o la tibolona pudieran interferir con los efectos benéficos del tamoxifeno o los inhibidores de aromatasas había sido siempre una objeción del tratamiento de las sobrevivientes con hormonas estrogénicas. En un análisis de un subgrupo del estudio LIBERATE, el grupo de mujeres que usaba inhibidores de aromatasas tenía un mayor riesgo de recurrencia de cáncer de mama comparado con tamoxifeno, sin embargo el intervalo de confidencia fue amplio debido al relativamente pequeño número. Los posibles efectos estrogénicos de la tibolona podrían ser más pronunciados en un cáncer de mama oculto en un tejido depletado de estrógenos, comparado con un tejido donde el tamoxifeno se ha unido a los receptores de estrógenos y prevenía la estimulación estrogénica. No sabemos si los datos del LIBERATE tienen significado para futuros tratamientos. Sin embargo, hasta que haya nuevos datos, el uso de tibolona en mujeres con historia de cáncer de mama permanece relativamente contraindicada.

Efecto de tibolona en el hueso

La tibolona previene la pérdida ósea en las mujeres postmenopáusicas tan efectivamente como la terapia con estrógenos o estrógenosprogestágenos24,42,96,100. El impacto benéfico en el hueso se puede atribuir a los metabolitos estrogénicos actuando a través del receptor de estrógenos debido a que éste es bloqueado por un antiestrógeno pero no por un antiandrógeno o un antiprogestina101. En un estudio grande en EE. UU. con dosis entre 0.3 mg a 2.5 mg por día, solamente las dosis de 1.25 y 2.5 mg produjeron progresivo aumento de la densidad ósea en el cuello femoral42. Indudablemente, el impacto en el hueso fue esencialmente el mismo para las dos dosis más altas de 1.25 y 2.5 mg. Aunque la dosis de 1.25 mg es aceptable para la prevención de masa ósea, la dosis de 2.5 mg es más efectiva para el alivio de los fogajes17. La tibolona previene la pérdida ósea asociada con el tratamiento con agonista de GnRH (y los efectos secundarios de los fogajes)78,102.

El estudio LIFT (Long-term Intervention on Fractures with Tibolone) fue un estudio randomizado controlado con placebo multicéntrico en 22 países con 1.25 mg de tibolona dada diariamente por 3 años95. Las 4.538 mujeres participantes en el estudio fueron entre 60 y 85 años de edad, todas en alto riesgo de fractura debido a osteoporosis, y todas tratadas con suplementos de calcio y vitamina D. El estudio se suspendió en febrero de 2006 después de un tratamiento promedio de 34 meses debido al aumento de riesgo de ACV. Los riesgos de todos los eventos fueron medidos después de 5 años de seguimiento. El tratamiento con tibolona redujo el número de fracturas vertebrales en cerca del 45%, y no vertebrales del 25%. La reducción de las fracturas fue de cerca de 4 veces mayor en mujeres quienes ya habían tenido una fractura vertebral al entrar al estudio comparadas con mujeres quienes no habían tenido una fractura de base. Es notable que el número de caídas en el grupo de tratamiento fue de 2% menos. Basados en estudios previos de densidad ósea, los resultados del LIFT en la reducción de las fracturas no fue inesperado. La magnitud de los eventos es comparable con la de los estrógenos, bisfosfonatos y raloxifeno (con la excepción importante de la falta de efecto del raloxifeno en las fracturas de cadera). La reducción de cáncer de mama fue comparable con la reportada con tamoxifeno y raloxifeno, pero este no fue el objetivo primario del estudio. Aunque la diferencia no fue estadísticamente significante, hubo 4 casos de cáncer endometrial en el grupo de tibolona y ninguno en el grupo placebo. El reportado aumento de 2 veces en ACV en el LIFT fue mayor en mujeres más viejas (por encima de los 70), similar a la observada con los estrógenos. Es mejor evitar el uso de tibolona en mujeres mayores quienes estén a riesgo ACV (específicamente aquellas con hipertensión, fumadoras, diabéticas o con fibrilación atrial).

La tibolona es una opción apropiada para terapia hormonal, indicada en muchas mujeres postmenopáusicas. La dosis estándar de tibolona por muchos años fue de 2.5 mg diarios, pero los estudios clínicos apoyan el uso de 1.25 mg diarios, sin mayor pérdida de eficacia. Debido a su metabolismo único y variado, la tibolona tiene diferentes acciones en diferentes tejidos, lo cual provee un perfil global riesgo beneficio benéfico. Clínicamente la tibolona trata síntomas menopáusicos, incluyendo los fogajes y la resequedad vaginal tan efectivamente como la terapia estrogénica y más importante, mejora la respuesta sexual. La seguridad endometrial y la prevención de la perdida ósea son comparables a las alcanzadas con los regímenes continuos combinados de estrógenos-progestinas y con una menor tasa de sangrado de deprivación. La suma de varios efectos biológicos de la tibolona y sus metabolitos en el sistema cardiovascular podría aumentar o disminuir el riesgo de enfermedad arterial coronaria. No ha habido inicio de un aumento de riesgo de tromboembolismo venoso, pero este es un efecto secundario potencial que requiere estudio epidemiológico en una población grande. La tibolona no estimula la proliferación de células mamarias y afecta la actividad enzimática en la mama para disminuir las concentraciones en el tejido mamario de estrógenos activos. La tibolona no aumenta la densidad mamaria en la mamografía y no aumenta la frecuencia de mastalgia. Los reportados aumentos de riesgo de cáncer de mama y cáncer endometrial en estudios observacionales muy posiblemente representada por “una prescripción preferencial” de tibolona en Europa. Las mujeres prescritas con tibolona en Europa a menudo tienen enfermedad mamaria crónica, una historia personal de cáncer de mama, hemorragia uterina disfuncional previa, hipertensión y operaciones uterinas previas. Más importante, más mujeres prescritas con tibolona tienen una historia previa de tratamiento con estrógenos sin oposición. Así, los clínicos fueron más propensos a prescribir tibolona a mujeres que ellos creían estaban a mayor riesgo para estos dos cánceres, y esto podría alcanzar tasas más altas en los grupos tratados comparados con los grupos controles.

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Afiliaciones y notas

Recibido para publicación julio 15 de 2009.

Revisado y aceptado 12 de agosto de 2009 * Professor of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health & Science University, Portland, OR Traducido del inglés Gustavo Gómez T. MD.

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Vancouver

Speroff L. Tibolona. Rev Col Menop. 2010;16(1):8-22.

APA 7

Speroff, L. (2010). Tibolona. Revista Colombiana de Menopausia, 16(1), 8–22.

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